食蟹猴（Cynomolgus monkey, Macaca fascicularis）作为非人灵长类动物（NHPs），在生理、解剖和生殖发育等方面与人类具有高度相似性，是生殖发育研究中极为重要的模型动物（点击详见往期推文）。
食蟹猴妊娠阶段的表现与人类极为相似，对不同妊娠阶段的研究也是生殖发育研究的重要内容。食蟹猴妊娠全周期的 B 超检查对于妊娠确认、胎龄估算、胚胎发育监测、胎盘和羊水状态评估、胎位判断、双顶径、头围测量以及分娩风险评估等都具有重要意义。本文基于鼎泰集团TriApex 在 NHP 近 20 年的研究经验，对食蟹猴妊娠全周期 B 超检查要点进行综述，并结合案例进行分享。
★ 文章导览★
01 | 食蟹猴妊娠全周期 B 超检查概述 |
02 | 食蟹猴妊娠全周期 B 超检查内容 |
03 | 食蟹猴妊娠全周期 B 超检查常见异常案例分享 |
04 | 如何有效降低食蟹猴妊娠期异常发生率和风险 |
05 | 鼎泰集团 NHP 生殖发育毒性研究平台简介 |
06 | 结语 |
01 食蟹猴
妊娠全周期 B 超检查概述
食蟹猴胚胎胎仔以及幼龄动物生长发育过程与人类极为相似（图1），是生殖发育研究中极为重要的模型动物。
图1. 人与猴生殖发育对比时间轴[1]
通过 B 超检查胚胎-胎仔发育过程有多重意义，鼎泰集团TriApex 总结如下：
◆ 确定妊娠状态
在交配后，最早可在妊娠第18天（GD18）[2]通过B超检查确认胚胎是否着床，从而判断妊娠是否成功；同时，B 超检查还可明确胚胎的着床位置，判断是否为宫内妊娠或宫外妊娠等情况。该项检查为后续试验的顺利开展提供了基础保障。
◆ 估算胎龄
借助 B 超检查所获得的孕囊大小、胎芽长度、胎心频率、颅骨形成以及胎仔各项发育指标结果，可精准地评估食蟹猴的胎龄、妊娠状态并判断胚胎发育情况，为制定合理的妊娠期保健计划、确定后续检查频率、给药计划以及及时汇报研究进展等提供重要依据。
◆ 监测胚胎发育
通过 B 超检查，可动态监测胚胎在子宫内的生长和发育情况，测量其双顶径、头围、股骨长等关键生长参数，并将这些数据与背景生长曲线进行拟合对比分析，能够及时发现胎仔生长是否迟缓、过速等异常情况，为后续的数据分析和及时采取干预措施提供重要依据。
◆ 评估胎盘和羊水
了解胎盘的位置、形态、厚度以及成熟度，判断胎盘是否存在异常，如前置胎盘、胎盘早剥等，为分娩时间估算和异常情况判断等提供依据。同时，通过监测羊水深度和指数，评估羊水量是否充足等，判断妊娠期动物与胎仔的健康状态。
◆ 确定胎位及分娩评估
在妊娠晚期，通过 B 超检查能够准确确定胎仔位置，明确是头位、臀位或其他可能出现的异常胎位。另外，通过评估双顶径大小，来确认胎仔能否顺产。该检查结果对于兽医和技术人员提前评估动物自然分娩的难易程度具有重要的参考价值，也为选择合适的分娩方式提供了科学依据。
常用的B超检查设备为兽用便携式彩色多普勒超声系统，如图2：
图2. 兽用便携式彩色多普勒超声系统
02 食蟹猴
妊娠全周期 B 超检查内容
在食蟹猴 ePPND 试验设计的相关文献[2] 中，对于妊娠期的胚胎发育监测均具有相关要求：
表1. 妊娠后 B 超检查指标、要点和频率[2]
文献报道的食蟹猴胚胎/胎仔的双顶径、头围、股骨长度背景数据如表2：
表2. 胚胎/胎仔发育指标背景数据[3]
鼎泰集团TriApex 团队经实践确认并将相关要点总结，如下：
◆ 妊娠早期（GD0-GD50）
首先，通过 B 超检查确认子宫内是否存在孕囊，并观察孕囊的位置、大小和形态是否正常，同时检查是否存在卵黄囊。这些特征是判断早期妊娠是否正常的关键指标，也是确认动物妊娠的重要依据。随着妊娠期延长，需检查胎芽是否已经形成，并测量其长度，同时观察胎心是否出现早期搏动。通常情况下，胎心在妊娠第 32 天（GD32）左右可以被观察到。如果未能检测到胎心，提示胚胎发育可能存在异常。
图3. 食蟹猴孕囊、胎心、头臀径 B 超测量图谱（鼎泰集团TriApex案例）
◆ 妊娠中期（GD51-GD100）
通过全面的 B 超检查，测量胎仔的各项生长指标，包括胎仔尺寸、胎心（HR）、双顶径（BPD）、枕额径、头围（HC）、腹围（AC）、股骨长度（FL）、心率、脐动脉血流等，能够评估胎仔的生长发育是否与孕周相符。此外，细致检查胎仔的各个器官系统，如颅脑、颜面部、脊柱、胸廓、心脏、腹部脏器、四肢等，排查是否存在发育畸形。同时，观察胎盘的位置是否正常，如前置胎盘等情况，并测量胎盘厚度，评估胎盘的发育情况。此外，还需测量羊水指数/羊水深度，判断羊水量是否充足，羊水是否清澈，有无异常回声。这些检查有助于及时发现胚胎胎仔生长发育中的异常情况，为后续的临床决策提供重要依据。
图4. 食蟹猴双顶径、枕额径 B 超测量图谱（鼎泰集团TriApex案例）
图5. 食蟹猴心率、脐动脉血流、股骨长度 B 超测量图谱（鼎泰集团TriApex案例）
◆ 妊娠晚期（GD101-分娩）
持续监测胚胎胎仔生长发育指标，观察其生长趋势，以便及时确认胎仔生长受限或过大等问题。检查胎盘的成熟度，判断胎盘功能是否良好，是否存在胎盘老化或早期剥离等异常情况。重点关注羊水量和性质，检查是否过少或出现混浊等异常情况，羊水过少可能会导致胎仔宫内缺氧或胎仔早期形成畸形。确定胎仔的位置，观察是否已入盆腔。若胎位异常（如臀位或横位），需要考虑适当增加妊娠动物的活动量和活动空间等物理干预措施。分娩前，还需评估胎仔的大小以及母体骨盆情况，判断是否存在头盆不称、胎头过大或胎位不正等影响自然分娩的因素。
图6. 食蟹猴羊水指数 B 超测量图谱（鼎泰集团TriApex案例）
03 食蟹猴妊娠全周期
B 超检查常见异常案例分享
◆ 发育异常
可能出现胎停或胎仔生长迟缓，表现为胎仔的各项生长指标明显低于同妊娠期的正常胎仔，甚至胎仔停止发育，可能与胎盘功能不全、母猴营养不良、药物毒性或应激等有关。
◆ 胎盘异常
前置胎盘是较为常见的异常情况，胎盘附着于子宫下段，甚至胎盘下缘达到或覆盖宫颈内口，在妊娠期可能导致无痛性阴道出血，增加早产和剖宫产的风险。胎盘早剥也可能发生，即胎盘在胎仔娩出前部分或全部从子宫壁剥离，这是一种严重的产科并发症，可导致产猴大出血、胎仔宫内窘迫甚至死亡。此外，胎盘发育不良可导致胎盘功能不全，影响胎仔的营养供应和氧气交换；胎盘老化则可能使胎盘功能下降，无法满足胎仔生长发育的需求，如果在妊娠期，妊娠动物阴道出血，可采有效的取保胎措施。
图7. 食蟹猴正常和异常胎盘 B 超测量图谱（鼎泰集团TriApex案例）
图8. 食蟹猴胎盘早剥（鼎泰集团TriApex案例）和人胎盘前置 B 超测量图谱[4]
◆ 羊水异常
羊水过少时，B 超显示羊水指数/羊水深度低于正常范围，可能导致胎仔在宫腔内活动受限，增加胎仔肢体粘连、胎仔窘迫等风险，常见原因包括胎仔泌尿系统畸形、胎盘功能减退等。羊水过多则表现为羊水指数/羊水深度超过正常范围，会使子宫张力增高，容易引起早产、胎膜早破等并发症。
◆ 胎位异常
常见的胎位异常有臀位、横位等，臀位是指胎仔的臀部或脚部先进入骨盆，横位则是胎仔横卧于宫腔内，胎位异常会增加难产的几率，可能导致产程延长、胎仔窒息死亡等问题。
图9. 食蟹猴胚胎位置（胎位）B.超测量图谱（鼎泰集团TriApex案例）
◆ 脐带绕颈
B 超检测到胎仔脐带绕颈、血流阻力异常，提前准备应急方案。
图10. 食蟹猴脐带绕颈 B 超测量图谱（鼎泰集团TriApex案例）
对于上述的异常情况，鼎泰TriApex 科学技术团队已能够准确识别并作出科学合理的评估和应对措施。
04 如何降低
食蟹猴妊娠期异常发生率和风险
“好的开始是成功的一半”。在开展食蟹猴生殖发育毒性研究，尤其是增强型围产期发育毒性（ePPND）试验时，准备阶段至关重要。这不仅需要稳定且优质的动物资源供应体系作为支撑，还要严格把控动物质量，确保能够满足实验的各项要求，从而为后续实验的顺利开展奠定坚实基础。
图11. 鼎泰集团TriApex 技术团队接生和人工哺育的幼龄食蟹猴
◆ 种猴筛选
依据科学的评分体系（鼎泰集团TriApex 技术团队潜心研究所得），精心挑选适龄且健康的雌、雄食蟹猴作为种猴。为它们制定营养均衡的饮食计划，确保其摄入充足的营养物质。同时，为种猴营造优质的生活环境，保持动物房的清洁、安静与舒适，并维持动物房内适宜的温度与湿度。此外，还应确保种猴的身心愉悦，尽量避免其受到噪音、惊吓等应激因素的干扰。
◆ 妊娠期护理
为妊娠食蟹猴提供专用的、安静且舒适的饲养空间。定期清洁和消毒动物房，控制细菌、病毒、寄生虫等病原微生物滋生感染。根据孕周和身体状况，合理安排饲养计划，喂食专用猴繁殖料保证营养供给充足且均衡。既要避免营养不良，也要防止过度进食导致胎仔过大，另外在雌猴孕期，也要供应新鲜充足的青绿饲料或水果，保障孕猴微量元素、维生素的摄取，确保胎仔的健康生长。在确保安全的前提下，适当安排妊娠动物运动，尤其是纵向活动，有助于增强动物体质，促进胎仔的正常发育和胎位的调整。密切观察动物行为和身体状况，如有无食欲减退、精神萎靡、阴道出血、粘液分泌等异常表现，以便及时采取措施。
◆ 产检计划
定期进行超声波检查和其他相关的产前检查，在常规试验中，每两周进行一次 B 超检查，如有异常可适当增加检查频率。由经验丰富且熟练的技术人员进行 B 超检查操作，减少动物应激，确保检查结果的准确性和可靠性，对检查结果进行详细的记录和分析，建立妊娠动物健康档案，以便对比和评估动物的健康状况。
基于上述充分的准备和充足的资源支持，鼎泰集团TriApex 已高质量、高效率地完成一项完整的双特异性抗体食蟹猴 ePPND GLP 试验。
05 鼎泰集团
NHP 生殖发育毒性研究平台简介
团队经验和背景数据
平台配置了拥有超过 15 年以上药物安评经验负责人，20 年以上专注从事 NHP 动物研究的兽医，并且与教育部重点实验室深度合作。在生物技术药物非临床安全性评价方面以及剖宫产手术、人工哺育、行为学等重难点方面的经验丰富。已形成完善的 NHP 动物生殖发育毒性研究质量体系。
目前，鼎泰集团已完成 NHP 生殖发育毒性评价中心的建立和体系搭建，积累了丰富的背景数据、实践和风险应对经验。
ePPND 设施和设备
鼎泰集团建设 5000 平方 GLP 动物饲养设施，用于开展 NHP 生殖发育毒性评价试验。配备现代化的育婴室、剖宫产手术室、行为功能测试室、学习和记忆测试室、超声检查室等。各种巧妙设计的笼具、饲养室和动物福利管理（自2012年首次通过 AAALAC 认证并连续多次复查通过，获得国际知名客户的审计认可），为获得高质量的试验数据提供了保障。
图12. 鼎泰集团TriApex NHP动物生殖发育毒性研究设施
自主的 NHP 动物供应链
ePPND 试验是一个高度依赖于 NHP 供应链的长周期试验。鼎泰集团拥有稳定的NHP动物资源供应链，分别为昆明亚灵和海南亚灵 2 个 NHP 动物饲养繁殖基地，每年向知名 CRO/实验室稳定供应高质量的 NHP。
◆ 昆明亚灵生物科技有限公司（昆明亚灵）
成立于 2006 年，按照国际标准建立。于 2011 年首次获得国际组织 AAALAC 完全认证，迄今已连续五次通过该组织每三年1次的复审。目前拥有 NHP 动物检疫、饲养、繁殖和疾病模型研究设施 15200 m2，拥有繁育群、疾病模型群和 SPF 群等不同类型的动物资源。在国内率先建立了 NHP 动物养殖管理及实验信息数据库，一直以来都被同行及国家各级行业主管部门视为标杆企业，所生产的实验动物已经被国际多家生物医药研究机构广泛使用。
图13. 鼎泰集团TriApex 昆明亚灵 NHP 动物饲养间别墅
图14. 鼎泰集团TriApex 昆明亚灵 NHP 动物饲养间区效果图
◆ 海南亚灵生物科技有限公司（海南亚灵）
成立于2021年11月，位于海南省文昌市，总建筑面积 48000㎡，可养殖实验用猴 30000 只。是目前国内拥有年轻 NHP 种群最大的繁育基地。
图15. 鼎泰集团TriApex 海南亚灵 NHP 动物饲养间区效果图
06 结语
在 ePPND 试验等 NHP 动物生殖发育研究中，妊娠食蟹猴全周期的B超检查是必不可少的核心技术环节。通过整合影像学、临床检查、生理学与病理学等多学科知识，可构建完整可靠的多维数据链。借助持续的动态监测并实施精准的干预措施，可为 ePPND 研究提供坚实的试验保障，并显著提升试验结果的可靠性与科学性。
在实验设计与实施过程中，严格遵循“3R原则”（即替代、减少、优化），确保科学研究严谨性与动物福利的平衡。通过合理设计和优化试验方案，在确保高质量获取数据的基础上，最大限度地降低试验用动物的数量，并切实保障整个研究过程中的动物伦理规范得以贯彻执行。
鼎泰集团TriApex 依托 GLP 机构与昆明亚灵/科灵 NHP 繁育设施的紧密联动，打造了具有领先优势的 ePPND 研究平台。该平台充分发挥了 NHP 资源供应链、设施环境、动物福利保障、设施、设备、GLP 管理以及专业团队等方面的优势，为规范开展NHP生殖发育毒性研究的奠定了坚实的基础。目前，鼎泰集团已具有全面承接 NHP 生殖发育毒性试验（含ePPND）的能力，并致力于以专业的技术实力和丰富的经验为合作伙伴提供优质服务，共同推动更多满足未来临床需求的药物的研发进程。
供稿：生殖发育毒理中心
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