转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（transthyretin amyloid polyneuropathy，ATTR‑PN），又称转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样变性多发性神经病（transthyretin familial amyloid polyneuropathy，TTR‑FAP），是一种由编码转甲状腺素蛋白的TTR基因变异导致的罕见的常染色体显性遗传性、以周围神经损害为主的多系统疾病。该病的发病机制是TTR蛋白错误折叠，最终形成淀粉样物质沉积在组织中。

据估计，全世界的患病人数为 5000~10000 人，不同国家的发病率存在差异。近年来，我国对 ATTR‑PN 也有较多报道。ATTR‑PN 以周围神经损害为主，同时累及多个系统，病情进展缓慢。从出现症状开始，患者平均生存时间一般为6~12年。ATTR‑PN 的起病年龄跨度很大，我国人群的起病年龄在 17~68 岁，平均患病年龄 42 岁。以起病年龄 50 岁为界，分为早发型和晚发型。多数患者具有常染色体显性遗传家族史。由于淀粉样物质可以在全身多个器官沉积，患者可出现神经系统、心脏、眼、肾脏等多系统受累的临床表现，不同患者各系统损害程度存在较大差异。

2012 年，Patisiran 的首次人体试验（FIH）在英国开展。这是 1 项多中心、随机、单盲、安慰剂对照、剂量递增试验，旨在评估单剂量 Patisiran （代号ALN-TTR02）在健康成年受试者中的安全性和耐受性。17 名受试者（每组 4 名）以3：1 比例随机分配接受 Patisiran（0.01、0.05、0.15、0.3和0.5 mg/kg）或安慰剂（生理盐水）。为降低输注反应，受试者在输注当天接受术前用药（包括地塞米松、对乙酰氨基酚、苯海拉明、西替利嗪、雷尼替丁等）。主要终点为给药后第 28 天时发生 AEs、SAEs 和中断用药的受试者比例；次要终点为血浆药代动力学（PK）参数和对血清中 TTR、维生素A和视黄醇结合蛋白（RBP）水平的影响。

本研究中起始剂量和最大递增剂量主要依据临床前毒理学数据：根据大鼠和猴毒理学数据并预留了足够的安全系数，FIH 起始剂量定为 10 μg/kg；基于猴毒理学数据和安全系数，拟定最高剂量为 500 μg/kg。

结果显示，Patisiran 可剂量依赖性显著降低野生型和突变型 TTR 蛋白的表达水平，至 28 天时仍能表现出对上述生物标志物的抑制；安全性和耐受性良好。

本研究首次对将 siRNA用于治疗 ATTR-PN进行了概念验证^[1]，为Patisiran和后续基于GalNac递送系统的Vutrisiran的开发奠定了信心。

Ⅱ 期临床试验（国际多中心）共纳入 29 例 ATTR‑PN 患者，其中26例患者完成了研究。患者分为9个队列，队列1-3接受2剂0.01、0.05和0.15mg/kg Patisiran（Q4W），队列4和5接受2剂0.3mg/kg Patisiran (Q4W)，队列6-9接受2剂 0.3 mg/kg Patisiran（Q3W），给药方式均为静脉注射。主要终点为给药第56天时，发生 AEs、SAEs 和停止用药的受试者比例；次要终点包括给药后相比基线 TTR 蛋白的百分比变化、给药后第21/28天时的 PK 参数。

在本项 Ⅱ 期临床试验中，起始剂量和最高剂量根据非临床毒理学结果推导获得，并基于已获得的健康人 Ⅰ 期临床试验（NCT01559077）的安全性和耐受性结果进行确认。

结果显示，静脉注射 Patisiran 可以快速、剂量依赖地持续降低ATTR‑PN患者血清中 TTR 蛋白表达水平。其中，以 0.3mg/kg 效果最明显，对野生型和突变型 TTR 的效果类似；以Q3W给药2次后 TTR 平均降低超过 85%，最大超过96%。安全性和耐受性良好，大多数AE的严重程度为轻度或中度，主要治疗相关的AE是轻中度注射部位反应^[2]，未观察到剂量限制性毒性。

基于该 II 期临床试验结果，Alnylam 于2013 年 9 月 23 日申请召开 EOP2 会议，就 CMC和非临床研究的充分性以及拟开展的 Ⅲ 期临床试验方案的设计征求 FDA 的建议。也是基于该研究支持了 Patisiran Ⅲ 期临床试验的启动。

随后的 Ⅲ 期随机双盲、安慰剂对照的国际多中心临床试验证明了 Patisiran在控制 ATTR‑PN 进展方面的安全性和有效性。该试验在 19 个国家，44 个中心共招募了 225 例ATTR‑PN患者，以2：1随机分配进入试验组（n=148）或安慰剂组（n=77），分别接受 0.3 mg / kg Patisiran 或安慰剂治疗，静脉注射，Q3W。两组受试者在输注当天均接受术前用药以减轻输液反应。主要终点为给药第18个月时改良神经病变损伤评分+7（mNIS+7）相比基线的变化；次要终点包括诺福克生活质量-糖尿病神经病变 （Norfolk QoL-DN） 问卷等。

在该项 Ⅲ 期临床试验中，Patisiran达到了所有的主要和次要终点，对hATTR 伴多发性神经病变患者显示出了临床获益；主要的安全性发现是轻度至中度输注相关反应，其发生率随时间推移而降低。

基于上述临床试验结果，Patisiran 获批得 FDA 批准上市，以下是鼎泰团队对 Patisiran 上市历程及临床开发路径的调研。