Arrowhead 依托其专有的 TRiM^TM 技术平台，开发了多个靶向中枢神经系统（CNS）的 siRNA 疗法。通过模块化设计与优化，显著提升了 siRNA 分子的递送效率和组织特异性，展现了其在 CNS 疾病领域的技术突破与临床转化潜力。

本文复盘了 Arrowhead 在 CNS 疾病领域的创新经验，对于当前如火如荼的 CNS 药物的研发或可借鉴，一齐静待 CNS 研发春天的到来。

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CNS 药物递送是医学领域的核心挑战之一。尽管全球范围内 CNS 疾病（如脑肿瘤、神经退行性疾病等）的发病率持续攀升，但传统治疗手段受限于脑内复杂的生理屏障和微环境特性，超过 98% 的小分子药物和几乎全部大分子治疗剂难以有效递送至病灶区域。这一困境不仅源于血脑屏障的天然防御机制，更涉及递送系统设计、药物代谢动力学以及跨物种模型转化等多维度科学难题。具体挑战可归结为：

因此，破解上述难题，需从靶向递送、长效控释与精准调控三大维度实现技术跃迁。

Arrowhead 在 CNS 药物研发中，构建了两代 CNS-Targeting TRiM^TM 平台，分别针对鞘内给药和皮下给药两种方式。

鞘内给药是指在腰椎或小脑延髓池部位将药物直接注射到包含脑脊液的鞘囊中的给药方式。

在鞘内给药技术取得突破性进展的基础上，Arrowhead 通过持续创新实现了从侵入性给药向非侵入性治疗的跨越式发展。第一代 TRiM^TM 平台通过脂质偶联技术已证实 CNS 靶向治疗的可行性，而新一代皮下给药平台则通过转铁蛋白受体（TfR1）靶向配体技术，成功突破血脑屏障的递送瓶颈。这种从"直接注射"到"系统给药"的转变，不仅保留了药物在神经元、胶质细胞中的广泛分布特性和季度给药的持久疗效，更通过皮下注射的便捷方式显著提升患者依从性，为神经退行性疾病的长期管理提供了更优解决方案。

基于上述递送平台，Arrowhead 针对多种 CNS 疾病，开发了多条创新管线，以下是其中的三个重点项目。

脊髓小脑共济失调2型是一种由 ATXN2 基因 CAG 重复序列异常扩增导致的常染色体显性遗传神经退行性疾病，主要表现为进行性小脑共济失调，约占所有脊髓小脑共济失调病例的 15-20%，患者平均发病年龄为30岁，发病后生存期约为10至20年。

针对 SCA2 的多维治疗策略聚焦于致病机制的关键环节，包括：基因层面干预、细胞功能修复、钙稳态调控和蛋白聚集阻断。四重策略分别从基因表达调控、神经保护、离子平衡重建与构象毒性消除切入，形成覆盖 SCA2 全病理链条的协同治疗网络。

SCA2 的药物研发进程如下图所示，包括用于谷氨酸调节的 BHV-4157（Troriluzole）、神经营养类的 NeuroEPO，以及通过降低 ATXN2 蛋白水平的 ENZ-002 和 ASO07。

根据药渡数据库的最新数据，ARO-ATXN2 目前处于临床试验的 I/II 期随机、双盲、安慰剂对照试验阶段，计划招募 36 例 18-65 岁确诊患者，旨在评估其安全性和降低 ATXN2 蛋白表达的效果。2024年11月，Sarepta Therapeutics 已与 Arrowhead Pharmaceuticals 达成协议，负责推进 ARO-ATXN2 的后续开发，目前试验队列已开放患者入组，预计2026年9月完成研究。

ARO-ATXN2 利用合成的 siRNA，与 ATXN2 基因的 mRNA 特异性配对，形成双链 RNA 结构，细胞内的 RNA 诱导沉默复合物（RISC）识别并结合这一区域，导致 ATXN2 mRNA 被切割和降解，从而降低 Ataxin-2 蛋白水平，减少有害的蛋白聚集，减轻神经元损伤，达到延缓疾病进程的目的。

ARO-ATXN2 在单次侧脑室注射（ICV）给药的 BAC-Q22 ATXN2 转基因小鼠模型中表现出显著的剂量依赖性基因沉默效果：

ARO-ATXN2 在 NHP CNS 区域的效能

ARO-ATXN2 在非人灵长类动物（NHP）CNS 中展现出显著的剂量依赖性蛋白沉默、显著的剂量和时间依赖性基因沉默效果：

整体而言，ARO-ATXN2 在小鼠及非人灵长类动物模型中的非临床研究，成功验证了其通过 RNAi 机制调控 ATXN2 表达的可行性，无论是在小鼠模型中的强效基因沉默，还是在非人灵长类 CNS 中的广谱长效靶向效果，均彰显出该疗法的巨大潜力。遗憾的是，目前未查询到 ARO-ATXN2 详细的非临床安全性评价试验结果，无法在此进行详细解读，但从 Arrowhead 研发网络研讨会上披露的信息可以看到，ARO-ATXN2 的临床前安全性数据整体积极，未发现严重毒性反应，为其进入人体试验奠定了基础。

阿尔茨海默病是一种导致记忆丧失和认知衰退的进行性神经性疾病，是最常见的痴呆症，影响着全球数百万人，目前尚无治愈方法。

阿尔兹海默症的治疗策略涵盖多方面，包括管理认知和行为症状的对症治疗，针对淀粉样蛋白 β 和 tau 蛋白病理的疾病修饰治疗，以及其他策略如激酶抑制剂和抗炎剂，以应对神经炎症和其他潜在机制。

阿尔兹海默症药物研发管线主要聚焦疾病修饰治疗，以淀粉样蛋白、tau 蛋白为靶点的生物制剂为主导，同时涵盖神经炎症、氧化应激、肠道-脑轴等新兴机制。

在上文中我们提到，Arrowhead 通过持续创新实现了从侵入性给药向非侵入性治疗的跨越式发展，新一代皮下给药平台通过 TfR1 靶向配体技术，成功突破血脑屏障的递送瓶颈。其中最具代表性的是 ARO-MAPT，通过皮下给药给药方式，可以靶向中枢，降低各个脑区 MAPT 基因（编码 Tau 蛋白）的表达，从源头上减少 Tau 蛋白的异常聚集。

ARO-MAPT SC 通过皮下给药在非人灵长类动物 CNS 中实现了广泛且深度的 MAPT mRNA 敲低：

ARO-MAPT 借助 TfR1 靶向配体技术实现皮下给药方式，展现出对 NHP CNS 中 MAPT 基因表达的强大抑制能力，有望在后续研究中进一步优化并推进临床应用。但目前未查询到 ARO-MAPT 详细的非临床安全性研究数据，无法在此进行详细解读，我们将持续关注后续进展并为大家分享。

亨廷顿舞蹈症是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，以不自主的舞蹈样运动和精神认知障碍为特征，呈常染色体显性遗传，多发于中年人，但也可在任何年龄发病，全球患病率约为 5 至 10 例每 10 万人。

亨廷顿舞蹈症的治疗策略主要针对突变的 HTT 基因及其表达产物，通过基因沉默技术破坏突变 HTT mRNA，减少有害蛋白的产生，同时结合蛋白清除和免疫疗法来减轻病情。这些策略旨在抑制突变 HTT 蛋白的聚集，保护神经元功能，从而延缓疾病进展。

亨廷顿舞蹈症药物研发呈现多元化探索格局：目前已有三款 VMAT2 抑制剂获 FDA 批准上市，主要用于调节多巴胺水平以控制运动症状。在研管线涵盖基因疗法、ASO、RNA 剪接调节剂、神经炎症抑制剂等创新机制。

ARO-HTT 通过 RNAi 技术，靶向降低 HTT 基因的表达，减轻亨廷顿蛋白的毒性作用。

ARO-HTT 先导化合物在两种给药途径下均展现出剂量依赖性的强效 HTT 基因沉默能力：

ARO-HTT SC 通过皮下给药在 NHP CNS 中实现了剂量依赖性且广泛的 HTT 蛋白沉默：

ARO-HTT 通过鞘内、皮下给药途径，在小鼠模型中均展现出对 HTT 基因表达的强效抑制能力，也侧面提示了其递送策略的有效性；在非人灵长类动物的 CNS，ARO-HTT 也实现了在不同脑区显著的蛋白沉默效果。但目前亦未查询到 ARO-HTT 详细的非临床安全性研究结果，无法在此进行详细解读，我们将持续关注后续进展并为大家分享。

Arrowhead 基于其独有的 TRiM™ 技术平台，展现了其在 CNS 疾病 siRNA 药物研发的独特价值和创新思维。从第一代鞘内注射递送技术（如ARO-ATXN2）到第二代配体介导的跨屏障递送系统（靶向 TfR1 受体的皮下给药），Arrowhead 通过递送技术迭代成功突破血脑屏障递送瓶颈；结合创新性脂质偶联物技术实现长效缓释（ARO-MAPT 单次给药即可实现长达数月的基因沉默效应），并基于 RNA 干扰机制精准靶向致病基因（特异性切割 ATXN2、MAPT、HTT mRNA），构建了以“靶向递送-长效控释-精准调控”三位一体为开发逻辑。未来通过临床转化与多维度技术升级（新配体筛选、AI 靶点预测、缓释剂型优化），有望将神经退行性疾病治疗模式从“延缓症状”推进至“单次给药、长效逆转”的新阶段，为阿尔茨海默病、亨廷顿病等缺乏有效疗法的领域提供突破性解决方案。

基于 Arrowhead 在靶向 CNS 疾病的 siRNA 药物研发逻辑和经验，我们可以得到很多启发：突破血脑屏障的技术创新、精准递送系统的设计优化、以及对神经病理机制的深入理解是成功的关键要素；在研发早期，非临床研究承担着对上述关键要素进行概念验证的重要任务，表现在：