药物的有效性及安全性不仅取决于产品本身的特性，还与其如何进入机体密切相关。成熟且完善的给药技术，一定程度上决定了药物能否够精准抵达预期部位，发挥预期作用。鼎泰集团通过十余年技术积累，解锁了创新药递送的 N 种可能，构建起涵盖眼科、中枢神经、耳科等前沿领域的全维度给药技术平台，形成了从传统系统暴露到特殊局部用药的完整技术体系，为小分子、生物制剂、基因治疗等全品类药物提供精准递送解决方案。
鼎泰集团已开拓的给药技术大致可分为两大类：
1）系统给药：包括口服（灌胃、胶囊、片剂）和鼻饲，注射（静脉、皮下、皮内、肌肉、腹腔等）；
2）局部给药：包含眼部（滴眼、前房/结膜下/球后/玻璃体腔注射、视网膜下腔、脉络膜上腔、前房及玻璃体缓释体植入等）、脑部（脑室内、鞘内、纹状体注射等）、耳部（滴耳、鼓膜、圆窗膜、半规管注射等）、膀胱灌注、心肌注射、肝门静脉注射、鼻腔（滴鼻、喷雾等）、关节腔注射、经皮给药等；
本文将聚焦特殊局部给药技术，选取具有代表性的给药技术进行介绍。
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眼部精准递送
眼球的解剖结构以晶状体为界可分为前段和后段。眼前节由角膜、结膜、虹膜、睫状体、房水和晶状体等组成，而巩膜、脉络膜、视网膜和玻璃体组成眼后节。治疗眼前节常见疾病如白内障、干眼症、角膜炎、结膜炎等，常见给药途径为滴眼，药物经过角膜和结膜吸收发挥疗效。而对于眼底疾病如年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿等，由于眼球内存在角膜、巩膜、血-房水屏障和血-视网膜屏障等多层屏障，常通过玻璃体腔注射、视网膜下腔注射等侵入式途径靶向给药。
图1. 眼球解剖结构与给药途径[1]
1）前房注射
前房注射将药物直接注射至眼球的前房，这种给药方式可避开角膜、结膜和血-房水屏障，直接将药物递送至眼前节。与局部无创式给药途径相比，前房注射可有效提高局部药物浓度，提高生物利用度并增强疗效。目前常被用于抗生素药物预防或治疗眼部炎症。
鼎泰团队已经完成 1 个经前房注射的
毒理试验
2）结膜下注射
结膜下注射是一种眼周给药途径，通过将药物注射至结膜与巩膜之间的腔隙内，使药物可有效避开角膜和结膜等眼前段屏障，从而提高渗透性。由于结膜血管丰富，且未形成紧密的屏障，有利于 siRNA、肽和其他亲水性药物的吸收。且与眼内注射相比，这种眼周给药方式侵入性更低[2]。
鼎泰团队已经完成 4 个经结膜下注射的
药效、毒理试验
3）玻璃体腔注射
玻璃体腔注射通过使用特殊针头将药物直接注入玻璃体腔中，避开了角膜屏障、血-房水屏障和血-视网膜屏障，是将药物运送至眼后节组织最直接的方法，可使玻璃体腔和视网膜内的药物浓度达到较高水平，最大限度地减少全身吸收。经玻璃体腔注射后，药物直接进入玻璃体腔内，借助药物在玻璃体液中的自然扩散作用，使其顺利抵达视网膜发挥药效，又或是进入前房经房水循环消除[3]。
鼎泰团队已经完成 48 个经玻璃体腔注射的
药效、毒理试验
4）视网膜下腔注射
视网膜下腔注射是指将药物注射至视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞之间的腔隙，使药物能够直接作用于视网膜。由于视网膜毛细血管内皮细胞（及其紧密连接）和视网膜色素上皮细胞（及其紧密连接）所形成的血-视网膜屏障创造了理论上的免疫特权空间，降低了发生免疫原性反应的风险，故眼科基因治疗药物常采用视网膜下腔注射方式[4]。同时与玻璃体腔注射相比，视网膜下腔注射避免了药物在玻璃体中的稀释，递送至靶细胞的治疗剂量更小，具有转导效率、递送效率和安全性较高的优势。
鼎泰团队已经完成 26 个经视网膜下腔注射的
药效、毒理试验
5）脉络膜上腔注射
脉络膜上腔注射通过使用微针将药物递送到巩膜和脉络膜之间的组织区域，该特殊区域可以限制药物暴露于靶组织，并减少其与眼前节产生不必要的接触，从而降低白内障形成和眼压升高等并发症的风险[5]。同时脉络膜上腔注射可通过绕过玻璃体腔注射给药中常见的玻璃体等屏障，以更直接的方式将药物输送到眼后段，最大限度地减少药物在这一过程中的损失[2]。
鼎泰团队已经完成 3 个经脉络膜腔注射的
药效、毒理试验
脑部给药
脑作为人体最敏感、复杂的器官，内部存在一天然屏障——血脑屏障，将大脑与血液循环分隔，从而限制血液中的有害物质进入并损伤大脑。但血脑屏障的存在，也使药物通过血液循环进入脑内成为较大的挑战。目前常用的侵入性脑部给药的技术包括鞘内注射、脑室内注射和脑实质注射等。
图2. 脑部给药途径[6]
1）脑室内注射
脑室内注射是将药物直接注射至颅骨下方的侧脑室内并递送至脑脊液的方法。与鞘内注射相比，脑室内注射靶向性更强，可确保药物在脑脊液中的高水平分布，所需药物体积小。
鼎泰团队已经完成 9 个经脑室内注射的
药效、毒理试验
2）鞘内注射
鞘内注射是通过腰椎穿刺将药物直接注射至蛛网膜下腔的脑脊液中。药物可随脑脊液循环进入血液，穿过血脑屏障进入大脑，或通过脑脊液流道的室管膜进入大脑，或透过血管间隙穿过脑脊液进入大脑[6]。通过鞘内注射给药是增加中枢神经系统中药物浓度同时最大限度地减少全身暴露的有效方法。与脑室内注射相比，鞘内注射无需通过手术穿透大脑皮层，显著降低对大脑局部皮质组织和周围神经的潜在损伤。此外，鞘内注射可增加至少五倍的给药量，提高了重复给药的可行性[7]。
鼎泰团队已经完成 11 个经鞘内注射的
药效、毒理试验
耳部给药
耳部由外耳、中耳和内耳这三部分组成。以鼓膜为屏障，耳廓与外耳道构成外耳。中耳位于外内耳之间，是一含气的不规则腔道，内含鼓膜、鼓室和咽鼓管。内耳可分为前庭和耳蜗。圆窗膜是将中耳与内耳隔开的半透膜，位于耳蜗基部，是药物进入耳蜗的重要途径。半规管是前庭中三个互相垂直的管道，半规管注射是将药物递送至前庭的主要途径。
图3. 耳部解剖结构与给药途径[8]
1）鼓膜注射（中耳递送）
鼓膜注射是将药物经鼓膜穿刺，直接注入中耳腔，显著提高局部药物浓度，且鼓膜穿刺孔可自行愈合，避免开放手术带来的听力损伤。常用于急/慢性中耳炎、分泌性中耳炎的局部药物递送。
鼎泰团队已经完成 1 个经鼓膜注射的
毒理试验
2）圆窗膜注射（内耳递送）
圆窗膜注射是将药物经中耳穿刺后，通过圆窗膜直接注入耳蜗淋巴液，可绕过血-迷路屏障，有效提高内耳的药物浓度，减少系统性的脱靶效应。常用于遗传性耳聋基因疗法，可有效降低载体相关系统暴露毒性和免疫原性[8]。
鼎泰团队已经完成 4 个经圆窗膜注射的
药效、毒理试验
3）半规管注射（内耳递送）
半规管注射是将药物通过半规管骨壁开窗，直接注入内耳的外淋巴液与内淋巴液。这种给药方式的优势与圆窗膜注射相似，不同的是，半规管注射时无需打开鼓室大疱，能够最大限度地减少手术损伤并更好地保留听力功能。
膀胱灌注
膀胱灌注是通过导管向膀胱内直接灌注药物的给药方式，常用于细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞，或免疫制剂诱导非特异性免疫反应，抑制肿瘤复发、转移和浸润。膀胱灌注可使肿瘤细胞直接暴露于高浓度药物中，具有疗效显著、不良反应小和操作简单的特点。
鼎泰团队已经完成 2 个经膀胱灌注的
毒理试验
心肌注射
心肌注射是通过开胸手术将药物直接注射至心肌。目前常用于对心脏病具有治疗潜力的药物，包括基因治疗载体、干细胞、修饰后的 RNA 等生物制剂。心肌注射可实现药物在心肌内达到局部最高剂量，且注射 AAV 类药物可实现特异性位点的高效递送与转导[9]。
图4. 心肌注射途径[9]
肝门静脉注射
肝门静脉注射是指通过开腹手术依据肠道定位后将药物直接注射至肝门静脉，目前主要应用于遗传性肝脏疾病的基因治疗，具有靶向性高、载体注射量较少的优势，但对试验人员操作要求较高。
鼎泰团队已经完成 1 个经肝门静脉注射
的药效试验
鼻腔给药
鼻腔给药是药物经鼻腔内的黏膜吸收后治疗鼻腔局部或全身的给药方式。局部给药常用于鼻炎或呼吸道疾病，具有起效迅速、靶向性强、安全性高和给药方便的优势。同时，鼻腔给药后药物可通过嗅神经或三叉神经直接进入中枢神经系统，是侵入性中枢神经系统给药的替代途径，降低侵入性给药的感染风险的同时提高了患者的依从性[10]。常见的鼻腔给药方式包括滴鼻给药和喷鼻给药，滴鼻给药即药物通过滴管直接进入鼻内，喷鼻给药则是通过雾化装置，使药液均匀分布鼻腔，提高吸收效率，而且剂量精确。
图5. 鼻腔给药入脑途径[11]
鼎泰团队已经完成 13 个经鼻腔给药的
药效、毒理试验
关节腔注射
关节腔注射是将药物直接注射至关节的密闭腔隙内，通常用于风湿性疾病的治疗，如骨关节炎、类风湿性关节炎等，具有提高药物在病变部位的生物利用度、减少全身暴露与不良反应以及降低药物成本的优势。
鼎泰团队已经完成 3 个经关节腔注射的
药效、毒理试验
经皮给药
经皮给药是药物通过皮肤吸收以达到局部或全身治疗目的的一种给药途径，目前常用的药物剂型包括贴剂、凝胶、软膏等，具有生物利用度高、安全性好、能够控释以及患者接受度高的优点。皮肤复杂且多层的生理结构是经皮给药的主要障碍，药物主要通过被动扩散被皮肤附属器、细胞内和细胞间 3 种途径被皮肤吸收，因此低分子量、低熔点、适度亲脂性的药物较为适合经皮给药[12]。
图6. 皮肤结构示意图[12]
鼎泰团队已经完成 15 个经皮给药的
药效、毒理试验
除上述特殊给药途径外，在非临床研究中可能需要使用某些特殊的技术以满足模型建立、组织取材或长期给药的目的。目前机构具备皮下移植瘤、颈静脉插管、肝脏穿刺、心脏灌流等特殊技术。
皮下移植瘤即通过皮下接种肿瘤细胞，从而构建荷瘤动物模型。
颈静脉插管常应用于实验动物长期静脉给药、药物代谢动力学采血等。
肝脏穿刺常用于肝脏组织活检，尤其是探究 siRNA 等药物在肝脏组织中的暴露量。
心脏灌流是一种快速冲净动物全身血液，避免组织自溶，从而保持动物标本的微细结构的技术，常用于组织固定。
实验室实景：耳科给药/肝脏穿刺展示
结语
在药物递送技术不断重塑治疗边界的新时代，鼎泰集团以创新驱动发展，专注于攻克跨屏障递送的技术瓶颈。从突破血眼屏障的精准显微注射技术，到解锁血脑屏障的智能递送方案，我们攻克了药物精准靶向递送的技术瓶颈。依托多学科融合的技术矩阵，鼎泰持续赋能基因治疗、中枢神经药物等前沿领域注入创新动能，为创新疗法提供从概念验证到 IND 或 NDA 申报支持的一体化解决方案。
未来，我们将在跨屏障递送领域继续探索和深耕，携手全球合作伙伴，以更精准的递送路径设计和技术实现，共同探索新一代药物开发的无限可能。
供稿：毒理Ⅰ部
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