近年来，以司美格鲁肽为代表的 GLP-1R 激动剂和以替尔泊肽为代表的多靶点激动剂掀起了体重管理的革命。然而，随着研究的深入，GLP-1R 激动剂的局限性逐渐显现。以司美格鲁肽为例，存在以下不足： 不良反应发生率较高：AE 发生率约 89%，超过一半的患者连续用药时间不超过 1 年 显著的肌肉流失：减重过程中约 1/3 为去脂体重，意味着大量肌肉组织的损失 快速的体重反弹：停药后，患者体重迅速回升 基于以上不足及体重管理研究领域中 GLP-1R 激动剂的“饱和式”研发现状，全球众多新药研究机构正在积极探索新的靶点，以期开发出更为安全、有效的体重管理方案。在这一背景下，INHBE一跃成为众多体重管理研究的焦点。初步的非临床研究结果显示，INHBE 基因功能丧失突变与腹部脂肪减少及改善的代谢特征密切相关。这一发现引发了一个激动人心的问题：靶向 INHBE 的 siRNA 药物是否有潜力成为继司美格鲁肽之后，健康体重管理领域的新王者？ 围绕 INHBE 这一新兴靶点，鼎泰团队将深入探讨以下关键问题： 作为体重管理靶点，INHBE 有何独特的优势？ 针对靶向 INHBE 的体内药效学试验，如何与传统的降脂类动物实验进行差异化设计？ 在临床前动物实验阶段，如何充分阐明 INHBE siRNA 的优越性？ 在国内外头部药企重点布局 INHBE 研发的大环境下，鼎泰集团如何赋能客户和凸显自身价值？ 面对这些前沿挑战，鼎泰集团旗下的昆明科灵生物科技有限公司（Kunming Biomed International, KBI）早已准备就绪。KBI 将以“组合拳”策略为 INHBE siRNA 药物的研发驾护航，力争在 INHBE 这一充满潜力的新兴领域中贡献鼎泰智慧，引领行业发展。(详见 03 KBI 非人灵长类肥胖模型和药效学研究平台赋能 INHBE 新药研发) 通过整合优势资源、先进技术、丰富经验和创新思维，KBI 致力于推动 INHBE 靶向治疗的突破性进展，为全球患者带来更安全、更有效的体重管理解决方案。本期内容将深入探讨 INHBE siRNA 的研究进展、INHBE 生物学背景、KBI 关于 INHBE 研究的创新性解决方案。
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INHBE siRNA 的独特优势
根据药渡检索，截至 2024-07-05，INHBE 靶点在研产品共计 4 个，均处于临床前研究阶段。 ■ Arrowhead：ARO-INHBE 引发关注 在刚刚闭幕的 2024 年第 84 届美国糖尿病协会（ADA）年会上，Arrowhead 披露了 ARO-INHBE（1 款 GalNac-siRNA）的初步临床前研究结果，该结果或许会掀起新的一轮体重健康管理的热潮。 ◆ 在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中，ARO-INHBE 以 9mpk 给药（SC，QW）可降低体重（19%）和脂肪（26%），但肌肉含量（Lean Mass）不变；单用的减重效果不及替尔泊肽，与1/2剂量替尔泊肽联用，减重效果与替尔泊肽相当。 ◆ 在健康食蟹猴中，ARO-INHBE 以 3mpk 单次给药（SC）后，肝脏穿刺标本中 INHBE mRNA 最大降低水平约 70%；于 D29 天进行第二次给药，对 INHBE mRNA 的敲降水平可维持至 D85。 来源：Arrowhead Poster #1626-P from 2024 ADA ARO-INHBE 作用原理示意图 来源：Arrowhead Poster #1626-P from 2024 ADA ARO-INHBE 对 DIO 小鼠脂肪和肌肉的影响、与替尔泊肽的联用效果 来源：Arrowhead Poster #1626-P from 2024 ADA ARO-INHBE 对健康食蟹猴靶 mRNA 的敲降作用
■ Alnylam：ALN-INHBE 的同期数据 进一步的调研发现，Arrowhead 并不是唯一布局 INHBE siRNA 的公司。早在 2022 年 7 月，Alnylam 发表文章显示，INHBE pLOF（预测的功能丧失）与较低的 WHRadjBMI（BMI调整后腰臀比）正相关。该研究为理解腹部肥胖的分子生物学基础提供了新的见解，并为开发针对肥胖的新治疗策略提供了思路。 2023 年 12 月，Alnylam 在研发日活动中披露了 ALN-INHBE（1款GalNac-siRNA）的初步临床前数据。从单次给药（3mpk）D7 开始可显著降低食蟹猴 INHBE 蛋白水平（从样本采集时间点推测基质为血清或血浆），D70 时恢复至基线水平的 50% 左右。此外，还提出了基于 GEMINITM 平台同时靶向 INHBE 和其他基因（未披露）mRNA 的设想。 来源：Alnylam R&D presentation 2023 ALN-INHBE 对健康食蟹猴 INHBE 表达水平的影响 ■WAVE：GalNac-siRNA 先声夺人 WAVE 早在 2023 年 9 月的研发日活动中披露了靶向 INHBE 的下一代 GalNac-siRNA（代号未披露）的更为详细的临床前数据。包括： 对人和小鼠原代肝细胞中 INHBE mRNA 的敲低作用 对小鼠肝脏中 INHBE mRNA 的沉默（5周） 对高脂饮食动物体重的影响（1~5周） 对 DIO 小鼠内脏脂肪的影响（5周、8周） 采用新一代化学修饰可实现更显著和更持久的血清靶蛋白降低作用。 来源：WAVE R&D presentation 2023 WAVE INHBE-siRNA 非临床药效学数据展示
INHBE 的生物学背景和种属同源性
INHBE 又名抑制素亚基 β E（Inhibin Subunit Beta E），是 TGF-β（转化生长因子-β）蛋白质超家族的成员，分子量大小 38561Da，主要在肝脏表达，其肝脏表达水平与人类的胰岛素抵抗和体重指数正相关。INHBE 蛋白的罕见预测功能缺失（pLOF）突变患者腹部脂肪明显减少，代谢状况良好，且罹患心血管疾病和 Ⅱ 型糖尿病的风险显著降低。 Associations with BMI-adjusted WHR for common and rare alleles in the multi-ancestry analysis
Association of INHBE pLOF variants with favorable metabolic profile and protection from type 2 diabetes
根据 NCBI Blast 氨基酸序列比对， INHBE 在人和小鼠、大鼠、犬、食蟹猴、黑猩猩间的同源性（Identities）分别为82%、80%、78%、85%、99%。除黑猩猩外，与人的同源性最高的是食蟹猴。以上信息有助于了解靶向 INHBE 的 siRNA 的相关种属。 INHBE 蛋白结构
KBI 非人灵长类肥胖模型和药效学研究平台 赋能 INHBE 新药研发
自 2006 年成立以来，KBI 一直专注于代谢性疾病领域的前沿研究。凭借丰富的非人灵长类（NHP）疾病动物资源，结合经验丰富的技术团队和先进的设施设备，KBI 成功建立了全球知名的 NHP 肥胖、糖尿病及其相关并发症等代谢性疾病模型和研究平台。 KBI 的疾病模型和研究平台已经通过多个国际知名药企的审计，并与其建立了长期稳固的合作关系。在代谢项目方面，KBI 积累了丰富的经验，涵盖多种药物类型和多个靶点。这些项目的广泛性和多样性反映了 KBI 在代谢性疾病领域深厚的专业知识和技术能力，为多个 INHBE-siRNA 的相关研究提供了可靠、稳定的体内脂肪含量变化评估服务。 ■ 高转化价值的 NHP 肥胖模型 —— 减肥药 POC 研究的理想种属 NHP 与人类具有高度的种属同源性和基因相似性；siRNA 药物在 HNP 中的吸收、分布、代谢和排泄特征与人类高度相似，因此在新药靶点评估中具备重要的临床转化价值。这种相似性使得 NHP 模型在评估潜在药物治疗效果和安全性方面特别有价值，尤其是在复杂的代谢性疾病研究中。 KBI的动物储备是多年来的积累通过从自有种群筛选和食物诱导，约有 2000 多只肥胖食蟹猴的储备，这些积累随着siRNA研发热潮的兴起，可以为 INHBE 的临床前药效学研究提供充足且质量稳定的动物资源基础。 来源：KBI 内部数据 NHP 肥胖模型 ■ 领先的 NHP 研究影像平台 —— 减肥药药效学评价的先进手段 INHBE 主要影响腹部脂肪的特性，然而传统的减重降脂类动物实验通常关注 BMI、血糖和血脂等指标，这些指标并非 INHBE 靶点的敏感性标志。因此，为了确地评估动物在给药前后腹部脂肪的变化，并反映受试物在这方面的作用效果，我们可以依赖影像学手段来完成这些评估工作。 KBI 的影像学研究平台已配备了 iDEXA（双能X射线吸收仪）和 MRI（核磁共振成像）等先进设备，确保能够实现“一站式”影像学扫描服务。MRI 和 iDEXA 的应用对于代谢性疾病研究至关重要，直观的影像学扫描技术能够直接提供数据，观察动物腹部皮下脂肪、内脏脂肪以及肝脏脂肪的变化情况。 iDEXA iDEXA 通过双能X射线吸收技术，能够快速、精确地测量整体和局部的脂肪组织、肌肉组织、全身组分、体脂率等指标。iDEXA 扫描进行身体组分分析已经在减肥类相关 NHP 研究中广泛使用。由于 iDEXA 扫描的结果是二维图像，不能区分腹部皮下脂肪、内脏脂肪，以及肝脏脂肪含量，在实验结果的评估和解读上存在一定的局限性。 为保护客户机密信息，下图仅展示了 KBI 使用 iDEXA 扫描分析正常猴与肥胖猴的全身脂肪含量和体脂率的对比的自有数据。通过 iDEXA 的扫描，能够清晰的看到食蟹猴体内脂肪含量及分布情况。图示中，肥胖猴的全身脂肪含量和体脂率均显著高于正常猴，这也表明肥胖猴脂肪含量和体脂率均有很大的下降空间，适合进行相关的减脂实验。 来源：KBI 内部数据 正常和肥胖食蟹猴 iDXEA 影像学结果 MRI扫描 与 iDEXA 相比，MRI 提供的三维图像能更精确地评估特定药物治疗对腹部皮下脂肪、内脏脂肪、肝脏脂肪含量的影响，对扫描结果数据的可视化、处理和分析，能够更加清晰地帮助研究团队进行影像结果诊断，进而揭示其与疾病发展之间的关联。 为保护客户机密信息，下图仅展示了 KBI 使用 MRI 扫描分析正常猴与肥胖猴的腹部皮下脂肪和内脏脂肪，以及肝脏脂肪含量的自有数据。MRI 的扫描结果显示，无论是腹部皮下脂肪、内脏脂肪，还是肝脏脂肪含量，肥胖猴均显著高于正常猴。这些数据为相关 INHBE 药效学临床前研究提供了足够的下降窗口，以直观评估相关药物的效果。 来源：KBI 内部数据 正常动物和肥胖动物腹部皮下脂肪和内脏脂肪含量的对比 来源：KBI 内部数据 正常动物和肥胖动物肝脏脂肪含量的对比 MRI 能提供高分辨率的软组织图像，特别是肌肉组织的体积和构成。因此，在 INHB-siRNA 的评价方面，KBI 还进一步开发了 MRI 肌肉体积的扫描测定方法。通过 Pearson 相关性分析发现，MRI 扫描得到的大腿和臀部肌肉体积（cm3）与iDEXA 瘦体重（g）显著正线性相关：与 iDEXA 全身瘦体重（g）相关系数为 r=0.9147，p=0.011（左侧）；与 iDEXA 髂嵴到膝关节区域的瘦体重（g），相关系数为 r=0.9794，p=0.006（右侧）。 来源：KBI 内部数据 iDEXA 瘦体重与 MRI 肌肉体积的相关性 综上，KBI 的 NHP 肥胖模型和先进的影像学研究平台为 INHBE 新药研发提供了全面、精准的评估体系，有力支持了 siRNA 药物在代谢性疾病领域的创新研究。
结语 新药研发一定程度上如同“华山论剑”，传统招式固然可以起到一些作用，但是在日益精进的研发水平面前，仅依靠 NHP 减脂降体重的传统指标如体重、BMI，已经远远无法帮助研发者在新药江湖中占据领先地位。科学技术的发展和仪器设备的迭代，使得研究者们有更多技术手段去精进“武艺”。影像设备的介入如同“武功秘籍”，能够使研究者们在众多千篇一律的评价手段中脱颖而出，直观地获取更多有别于传统评价指标的更有意义的数据。据调查，INHBE 在短时间内仍将会是有siRNA 管线的国际大药企布局的热点。如何做到在INHBE江湖中有一席之地，高质量的 NHP 疾病模型的药效数据或将发挥决定性作用。鼎泰集团 KBI 在这场“INHBE 江湖”的角逐中，已凭借三大招式在 INHBE 研究领域中独树一帜，为推动体重管理药物的创新发展贡献力量： ◆ 招式一：“捷足先登”—— 通过筛选和饮食诱导方式，储备了 2000 多只优质的 NHP 肥胖模型。这些模型质量稳定、模型资源充足，确保有足够的资源供研发者挑选，并且确保了项目的即时启动能力。在激烈的 INHBE 科研竞争中，优质的实验动物资源能够助力研发进度，领先一步获取可靠数据，快速进入更后期的研发。 ◆ 招式二：“洞悉核心”—— KBI 具有一支具备国际视野和国际项目经验的代谢领域技术团队，拥有丰富的药物和靶点研究经验，能够深刻洞察项目核心问题，提供关键建议，帮助 siRNA 的研发者们规避不必要的"弯路"。 ◆ 招式三：“无所遁形”—— 根据 INHBE 的药效研究机制和特点，KBI 配备西门子品牌的高清成像设备 MRI 和 iDEXA，从多维角度无创角度，利用影像手段评估动物体内脂肪含量和肌肉容积变化，精准掌握 INHBE 靶点的降脂机制，让 INHBE 相关的变化在高清影像下无处遁形，为研究者提供直观、可靠的数据支持。 更多关于体重管理的最新进展和研发动态，敬请关注鼎泰集团后续文章……
扫码添加好友，获取相关文献 参考资料： [1] Deaton, A.M., Dubey, A., Ward, L.D. et al. Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun 13, 4319 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31757-8 [2] Hashimoto O. et al. Activin E Controls Energy Homeostasis in Both Brown and White Adipose Tissues as a Hepatokine. Cell Rep. 2018 Oct 30;25(5):1193-1203. doi: 10.1016/j.celrep.2018.10.008. PMID: 30380411. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=INHBE https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi https://www.pharmacodia.com/ https://www.uniprot.org/ https://www.proteinatlas.org/
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