全球已上市ADC药物非临床研究一览（1）-鼎泰药研

全球已上市ADC药物非临床研究一览（1）

2023-11-23

抗体偶联药物（ADC）作为当今最具潜力的肿瘤精准治疗策略之一，通过单克隆抗体的高度选择性与细胞毒性分子（Payload）的协同作用，实现对肿瘤组织的精准靶向与有效杀伤。目前，ADC已在乳腺癌、胃癌、头颈癌、尿路上皮癌和血液肿瘤等多个癌种中展示出优异的临床疗效。

鼎泰集团多年来专注于ADC药物的非临床评价和临床研究，已积累了30 多个ADC药物的项目经验，并为我们的合作伙伴快速推进其ADC药物进入临床试验奠定了坚实的基础。这些产品中所涉及的靶点涵盖 HER2、Trop-2、DLL3、Claudin18.2、EGFR、FRα、B7-H3 等热门靶点，以及SN-38、Dxd、Exatecan、MMAE和艾日布林等主流的毒素分子。

恰逢近期有业内资深同行对已上市的ADC药物的非临床研究进行了精简的汇总整理，在征得原创作者同意的前提下，鼎泰团队对下述内容进行转发，以飨同道，共享参考。我们希望通过知识与经验的分享，与从事ADC研发的同行们一齐推动这一领域的进一步发展。

目前全球已上市ADC产品共15款，其中GSK/Seattle Genetics靶向BCMA的Belantamab Mafodotin因验证性Ⅲ期临床失败，已经退市。荣昌生物的RC-48仅在国内上市，公开资料有限。除去这两款产品，对剩余13款ADC产品的非临床研究package进行了大致梳理。ADC产品是抗体偶联了毒素，本质上既有生物药的特点，同时又要考虑化药的评价策略。毒素分子的创新程度和历史研究数据对体内外药代动力学、安全药理学、遗传毒性、生殖毒性以及一般毒的设计有很大影响。全新或毒性特征不明确的毒素分子需要开展更加全面和系统的表征。当然，所有试验并不是要求在IND之前全部完成，可以结合化药、生物药研究特点，以及《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》等要求，分阶段开展，支持不同阶段的临床或上市研究。

Mylotarg是由Pfizer公司开发的靶向CD33的ADC产品，通用名Gemtuzumab ozogamicin。2005年5月17日退市，2017年9月1日重新获批上市，用于急性髓系白血病的治疗。由于是第一款ADC产品，毒素分子Calicheamicin的背景数据不多，因此非临床研究内容比较全面。

ADCETRIS是由Takeda/Seattle Genetics公司开发的靶向CD30的ADC产品，通用名Brentuximab vedotin。2011年8月19日获批上市，用于复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）、复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）等疾病的治疗。是第一款毒素为MMAE的ADC产品。同样，毒素分子比较新，对毒素分子的体外代谢、毒理特点、hERG、作用机理等进行了单独、详细研究。

Kadcyla是由ImmunoGen/Roche公司开发的靶向HER2的ADC产品，通用名Trastuzumab emtansine，叫的比较多的名字是T-DM1。2013年2月22日获批上市，用于HER2阳性乳腺癌的治疗。是第一款毒素为DM1的ADC产品，也是首个作用于实体瘤的ADC产品。考虑到DM1是全新毒素，非临床部分研究如下图所示，非常系统。

Besponsa是由Pfizer/Celltech公司开发的靶向CD22的ADC产品，通用名Inotuzumab ozogamicin。2017年8月17日获批上市，用于急性淋巴细胞白血病的治疗。毒素与首款上市的ADC产品Gemtuzumab ozogamicin类似，都是采用的Calicheamicin，即可使DNA双链断裂的卡奇霉素。考虑到Calicheamicin药理作用、毒性特征和代谢特征已开展过详细研究，特点已经比较明确，非临床研究未再对毒素部分进行详细表征。整体非临床研究内容也精炼了很多。

Lumoxiti是由阿斯利康/Innate pharma公司开发的靶向CD22的ADC产品，通用名Moxetumomab pasudotox。2018年9月13日获批上市，用于复发或难治性毛细胞白血病的治疗。推测毒素PE38是蛋白毒素的原因，非临床研究未对毒素分子的体外代谢和毒理学特征进行单独表征。目前为止，已上市的ADC产品中，只有Lumoxiti采用了该毒素。

Polivy是由Roche/Seattle Genetics公司开发的靶向CD79b的ADC产品，通用名Polatuzumab vedotin。2019年6月10日获批上市，用于弥漫大B细胞瘤的治疗。是第二款采用MMAE作为毒素的ADC产品。但依然对MMAE进行了单独的安全性考虑，并较ADCETRIS额外开展了光毒性研究。不过，体外代谢部分，因MMAE的代谢特点已经比较清楚，未开展过多的单独研究。