ePPND 是一项结合了胚胎-胎仔发育毒性试验（EFD）和围产期发育毒性试验（PPND）终点的生殖发育毒性试验，其给药期贯穿整个妊娠期（如 GD20 到分娩）^[1]。

| 适用范围

根据 ICH S5(R3)（2020）和 ICH S6(R1)（2011）^[1-2] 等相关指南，ePPND 试验适用于仅在 NHP 中具有药理学活性的生物制品，在前期无相关文献资料足以证明其具有明确的生殖发育毒性时，评估其对生殖功能和发育过程的影响，从而起到限定临床研究受试者范围的作用，降低临床试验受试者和产品上市后适用人群的用药风险。

| 已上市抗体类药物 ePPND 试验开展情况

FDA 批准上市的 100 多个抗体类药物中，近 1/2 进行了生殖发育毒性相关试验（图2）。其中，24 个产品进行了 NHP ePPND 试验（表1）^[3-8]。

表1 开展 ePPND 试验的抗体类药物汇总（截至2023年）

| ICH 指南对于开展 NHP 生殖发育毒性试验的策略要求

根据 ICH S6 (R1) ^[2]，仅在 NHP 中具有药理活性的生物制品：

表2 已上市未开展 DART 试验抗体类药物

| 基本要求

根据 ICH S5（R3）^[1]，对 F0 代和 F1 代的基本要求汇总如下：

| 特殊考量

除 ICH 指南中要求的参数和指标，还应考虑到相关动物种属的特性和产品特征，如实验动物的生理特性，如受孕率、自然流产率、PND7 动物存活率等^[9-11]；FcRn 介导的抗体胎盘转运的潜在差异和暴露特点（图4）；产品毒性监测的特殊指标（如免疫毒性）；对于拟用适应症含有儿科人群的，需结合 ICH S11 的要求进行优化设计^[12] ，如表3中的 Pozelimab，在 F1 代出生后约 90 天进行给药，考察对幼龄动物的发育毒性^[13]。

生物制品具有生殖发育毒性潜力的物质基础非常关键。不同于小分子药物的被动扩散和异化扩散，大分子的胎盘转运往往受限，需要通过新生儿 Fc 受体(FcRn)和 Fc-γ-RⅢb 介导完成。具有生物学意义的胎盘转运主要发生在妊娠中晚期，对分子量大于 5000Da 的分子来说，整个器官发生阶段（GD20-50）的给药预计不会导致胚胎明显暴露，而免疫系统等的产前发育从 GD80 才开始。因此，经典的 EFD 研究设计可能不再适用于评估生物制品对胚胎-胎仔的潜在影响^[14]。

| 鼎泰集团对案例的汇总

在学习和理解指南的基础上，鼎泰团队结合 ePPND 试验研究经验对相关案例进行了分析，并对具有代表性的 ePPND 试验设计案例和结果进行汇总（表3），如 Burosumab、Tezepelumab、Denosumab 等。

表3 已上市单克隆抗体药物食蟹猴 ePPND 试验案例总结

随着科学技术的进步和生物药研发进程的加快，相关指导原则和技术要求也在不断完善，如 ICH S5 于 2020 年从 R2 版本升级为 R3 版本。基于抗体类药物的靶点和预期风险，ePPND 试验的必要性和试验设计也有所不同。鼎泰团队在对相关案例进行汇总和分析的过程中，也收获了很多启示，将有助于鼎泰集团更好地规划未来的研究工作，进一步完善生殖发育毒性试验平台，确保 NHP ePPND 试验的顺利展开。

由于 ePPND 试验的特殊性，在试验开展的各个阶段都存在一定的难度和挑战，基于本机构开展的某双抗项目食蟹猴 ePPND 试验经验，对过程中的实施和应对策略汇总如下：

| 动物筛选

对雌性动物进行月经周期筛查和对雌雄动物进行体况评分等，有效提升交配成功率。

| 自然流产判断

当 GD50 前出现流产或妊娠终止，考虑到此时胎盘转移效率低、自然流产率背景高，以及确保达到试验目的等，及时增补动物。

| 剖宫产评估

基于 B 超诊断技术识别难产风险，采取剖宫术和人工助产，有效保障了 F1 代成活率。

| 人工哺育

对剖宫产及被弃养的仔猴进行人工哺育至观察期结束，未发生因人工哺育不当导致的动物死亡或异常。

| 动物福利及驯化

对于幼龄动物发育指标的数据采集，除了采血和人为测量外，还有各种功能组合测试，如精细运动测试、握力测试、行为学功能测试等，对动物进行适应和奖励驯化（如图7）。

| F1代评估

在精细运动、握力、行为学等数据采集和评估时，考察了不同饲养方式等带来的混杂因素和产生的差异。

| 结果解读

在该试验中，供试品引起了放大的药理作用和超敏反应。研究团队及时进行干预，并对干预结果和影响进行了科学评估。

目前，鼎泰集团已通过大量样本试验和验证，掌握相关操作要领，积累了宝贵的应对经验，并形成标准操作规程（SOP）和应对策略，保障技术实施的科学性和合规性。

平台拥有超过 15 年以上安评经验的毒理专题负责人，20 年以上专注从事 NHP 动物试验的兽医，并且与教育部重点实验室深度合作。在生物技术药物非临床安全性评价方面以及剖宫产手术、人工哺育、行为学等重难点方面的经验丰富。已形成 NHP 动物生殖发育毒性试验相关 SOP、管理制度及特殊情况应对策略等。

目前，鼎泰集团已完成 NHP 生殖发育毒性评价中心的建立和体系搭建，正开展一项双特异性抗体的食蟹猴 ePPND 试验，获得了丰富的背景数据、实践和风险应对经验。

鼎泰集团建设 5000 m² GLP 动物饲养设施，用于开展 NHP 生殖发育毒性评价试验。配备现代化的育婴室、剖宫产手术室、行为功能测试室、学习和记忆测试室等，各种巧妙设计的笼具、饲养室和动物福利管理（自2012年首次通过 AAALAC 认证并连续多次复查通过，获得国际知名客户的审计认可），为高质量的实验动物数据获得提供保障。

鼎泰集团拥有自主稳定的高品质 NHP 实验动物资源供应链，分别为昆明亚灵生物科技有限公司（下称“昆明亚灵”）和海南亚灵生物科技有限公司（下称“海南亚灵”）两个非人灵长类动物饲养繁殖基地。

成立于 2006 年，按照国际标准建立。于 2011 年首次获得国际组织 AAALAC 完全认证，迄今已连续五次通过该组织每三年1次的复审。目前拥有非人灵长类动物检疫、饲养、繁殖和疾病模型研究设施 15200 m²，拥有繁育群、疾病模型群和 SPF 群等不同类型的动物资源。在国内率先建立了非人灵长类动物养殖管理及实验信息数据库，一直以来都被同行及国家各级行业主管部门视为标杆企业，所生产的实验动物已经被国际多家生物医药研究机构广泛使用。

成立于 2021 年 11 月，位于海南省文昌市，总建筑面积 48000㎡，已建成规模在国内领先的4-6岁高品质食蟹猴繁殖种群。

在众多生物技术药物逐步推进至关键性临床的背景下，ePPND 试验具有迫切的行业需求。高质量的 ePPND 试验需要高标准的设计、长周期的持续投入、稳定的供应链保障。鼎泰集团深刻理解 ePPND 试验的适用情景，通过紧密结合产品特点和风险预估，并与国内外监管机构保持同步，确保对最新法规和技术要求的全面遵循。

我们从技术要求和试验目的出发，深度解读相关指南和案例，成功将这些知识应用于平台优化和抗体类药物的非临床安全性评价研究中。通过对 ePPND 试验设计关键要点和难点进行深度理解，精准把握技术优化的方向，使通用设计灵活适应个性化检查和检测需求。

通过 GLP 机构与昆明亚灵/科灵的紧密联动，鼎泰集团打造了具有领先优势的 ePPND 研究平台，充分利用 NHP 资源供应链、设施环境、动物福利、设施、设备、GLP 管理以及丰富的人员经验，为 NHP 生殖发育毒性研究的规范开展提供了可靠保障。目前，鼎泰集团已具有承接 NHP 生殖发育毒性试验（含ePPND）的完备能力，致力于为合作伙伴提供高质量赋能服务。