非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌的85%。随着以 PD-1/PD-L1 抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗的兴起，NSCLC 一线治疗的格局也在不断的发生变化。目前，对于 PD-L1 表达阳性转移性 NSCLC，国际上公认的标准治疗是帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名 Keytruda；俗称“K药”）单药治疗。

尽管如此，帕博利珠单抗在 PD-L1 表达阳性转移性 NSCLC 的治疗中仍存在许多未满足的临床需求。在以临床价值为导向的新药研发趋势和监管背景下，针对该人群的后续产品的关键性临床试验需与帕博利珠单抗进行头对头对照。在这些研究中，康方生物的 PD-1/VEGF 双抗（依沃西单抗，代号 AK112）是第一个以优效性设计完成试验并申请上市的产品。根据 CDE 公开受理信息，依沃西单抗的 sNDA 申请（该产品申请上市的第 2 个适应症）于 2024 年 7 月 29 日获得 NMPA 正式受理，且于 2024 年 8 月 14 日获得优先审评。与 AK112-301/HARMONi-A 试验一样，该研究在万众瞩目的同时，关于其临床试验设计和试验结果的欢呼与质疑从未间断，或许这就是第一个敢为人先者所必须承载的使命吧！

历史总是惊人的相似，但已不再是简单的重复。

熟悉帕博利珠单抗的同行或许还清晰地记得，该药也恰恰是在一波三折的经历中崛起的 —— 在收购、二次收购、优先级调整、秘密研究、暂停、重启、专利诉讼中披荆斩棘。而帕博利珠单抗开始实现对当时比自己强大的竞争对手纳武利尤单抗（Nivolumab，商品名 Opdivo；俗称“K药”）逆转的标志性事件，正是在后者临床试验（Checkmate-026）失败后，它开创性地在 PD-L1 表达阳性 NSCLC 一线治疗临床试验（Keynote-024 和 Keynote-042）中的陆续成功。

因此，在本文中，我们对依沃西单抗的临床试验设计和结果不置褒贬也或许无权褒贬，只是静静地体悟一家 Biotech 在探索产品上市时的研发智慧、策略和行为对于当前医药大环境下实属不易的新药研发的些许启示。

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• 依沃西单抗单药或联合方案用于围手术期治疗可切除 NSCLC 的 II 期研究（AK112-205）

• 依沃西单抗单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗 PD-L1 表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性 NSCLC 的注册性 III 期临床研究(HARMONi-2/AK112-303）

◆ Inclusion Criteria :

• Has a histologically or cytologically confirmed diagnosis of NSCLC.

• 组织学或细胞学证实的，不能行手术完全切除且不能接受根治性同步/序贯放化疗的局部晚期（ⅢB/ⅢC期）或转移性（IV期）NSCLC Has Stage IIIB/C or IV NSCLC (American Joint Committee on Cancer [AJCC]).

• ≥18 years old (at the time consent is obtained).

• Be able and willing to provide written informed consent and to comply with all requirements of study participation (including all study procedures).

• Be able to provide formalin fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue.

• Has a life expectancy of at least 3 months.

• Has an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1.

• Has measurable disease based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 as determined by the site study team.

• 无 EGFR 敏感突变或 ALK 基因易位改变 Has no EGFR-sensitive mutations or ALK gene translocations.

• 入组前中心实验室检测的肿瘤组织 PD-L1 表达阳性Has positive PD-L1 expression in tumor tissue.

• Has no prior systemic anti-tumor therapy for locally advanced or metastatic NSCLC.

• Has adequate organ function.

• Has recovered from the effects of any prior radiotherapy or surgery.

• All female and male subjects of reproductive potential must agree to use an effective method of contraception, as determined by the Investigator, during and for 120 days after the last dose of study treatment.

ITT mPFS：依沃西相比帕博利珠单抗取得创纪录研究结果，mPFS 11.14个月 vs 5.82个月。

ITT HR：依沃西相比帕博利珠单抗降低疾病进展或死亡风险达49%，PFS HR达 0.51（P<0.0001）。

ITT ORR&DCR：依沃西相比帕博利珠单抗显著提升了患者的 ORR（50.0% vs 38.5%）和 DCR（89.9% vs 70.5%）。

PD-L1 表达亚组：依沃西相比帕博利珠单抗在PD-L1 TPS≥50%人群的 PFS HR 达 0.46，在PD-L1 TPS 1-49% 人群的 PFS HR 达 0.54。

鳞癌/非鳞癌亚组：依沃西相比帕博利珠单抗在鳞状非小细胞肺癌人群的PFS HR达 0.48，在非鳞状非小细胞肺癌人群的PFS HR达 0.54。

难治性亚组：依沃西相比帕博利珠单抗，在肝转移、脑转移等难治性患者人群均具有显著更优的临床获益。

依沃西安全性优异：在 ITT 人群（不同PD-L1表达水平、鳞癌和非鳞癌、各难治性亚组，以及严重高出血风险人群）中，依沃西展现了优异的安全性。

• Keynote-024 试验(NCT02142738)中（n=305），入组人群为 TPS≥50% 的转移性 NSCLC 患者，主要终点为 BICR 评估的 PFS（RECIST v1.1），次要终点为 BICR 评估的 OS 和 ORR。结果显示，PFS 显著延长（10.3 月 vs 6.0 月；HR=0.50）；OS 也显著延长（30.0月 vs 14.2 月；HR=0.60）。

• Keynote-042 试验（NCT02220894）中（n=1274），入组人群为 TPS≥1% 的不适合手术的III级或转移性 NSCLC 患者，主要终点为 TPS≥50%、TPS≥20% 和 TPS≥1% 人群的 OS。结果显示，在所有人群和 3 个亚组中，帕博利珠单抗组的 OS 均显著高于化疗组。亚组分析结果显示，在 TPS ≥1% 人群中（即全人群），尽管未取得明显的 FPS 延长（5.6 月 vs 6.8 月），OS 显著延长（16.6 月 vs 8.5 月）；在 TPS ≥20%人群中（占比分别为 64.8% 和 63.6%），OS 显著延长（19.4 月 vs 10.1 月），PFS 分别为 6.2 月 vs 6.9 月）；在 TPS≥50% 人群中（占比分别为 46.9% 和 47.1%），OS 显著延长（20.0 月 vs 12.2 月），FPS 分别为 6.5 月 vs 6.5 月。

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