When Less Is More

近年来，剂量优化已成为 FDA 审评肿瘤新药时重点关注的内容。

Project Optimus 是 FDA 肿瘤卓越中心（Oncology Centre of Excellence, OCE）发起的一项旨在改革肿瘤药物开发中剂量优化和剂量选择模式的项目。Project Optimus 团队由医学肿瘤学家、临床药理学家、药理学家/毒理学家、统计学家等多学科专家组成，旨在与工业界、学术界、专业协会、国际监管机构和患者合作，共同推进这一新的剂量优化范式。其主要目标可归纳如下:

总的来说，Project Optimus 致力于改变传统的基于 MTD 的剂量选择模式，推动肿瘤药物开发中采用最大化疗效、安全性和耐受性的剂量优化策略。

目前，全球已有 15 款 ADC 药物上市，其中 7 款已经进入国内市场。在临床实践中，ADC 的应用仍受到在靶毒性、脱靶毒性和其他难以预知的不良反应的限制。由于毒性过大和不利的风险-获益状况，导致许多 ADC 药物在临床开发过程中失败。即使对于部分已获批的 ADC，很多患者由于无法耐受相关毒性，需要减少剂量、延迟或停止治疗。

在 ADC 药物的临床试验中，确定 FIH 起始剂量和在后续临床试验中进行剂量优化是至关重要的。鼎泰团队在对 FDA 发布的抗肿瘤药物剂量优化指南《Optimizing the Dosage of Human Prescription Drugs and Biological Products for the Treatment of Oncologic Diseases Guidance for Industry》和 ADC 药物临床药理学研究指南《Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates Guidance for Industry》进行学习和理解的基础上，结合相关文献和案例探讨了 ADC 药物临床试验中进行起始剂量选择和剂量优化的一般考虑，以期能加深对本期主题的理解，为 ADC 药物临床研究提供参考。

1. 抗肿瘤药物剂量优化指南

2023年1月，FDA 发布了《Optimizing the Dosage of Human Prescription Drugs and Biological Products for the Treatment of Oncologic Diseases Guidance for Industry》^[1]，旨在帮助申请人在临床开发期间和提交新适应症及其用法用量申请之前，确定最佳剂量。

1.1 传统 MTD 范式（paradigm）的局限性

抗肿瘤药物的剂量探索试验（包括剂量递增和剂量扩展）常被用于 MTD 的确定。这种模式主要适用于细胞毒性化疗药物，基于观察到的陡峭的剂量（steep dose-response）反应关系、有限的靶标特异性，患者和医生有较高的接受毒性以治疗严重、危及生命的疾病的意愿。MTD 是通过短时间内在少数患者中逐步增加剂量直至观察到预先定义的严重或危及生命的 DLT 而确定的。在随后的临床试验中，通常使用 MTD 或接近 MTD 的剂量，而不进行进一步的剂量优化。

1.2 现代靶向治疗药物的特点

大多数现代肿瘤靶向治疗药物（如激酶抑制剂和单抗）设计为与肿瘤特异性信号通路的相互作用。与细胞毒性化疗相比，靶向治疗表现出不同的剂量-反应关系，低于 MTD 的剂量可能具有与 MTD 相似的疗效，但毒性更小。此外，在某些情况下可能永远无法达到 MTD。患者可能接受更长时间的靶向治疗，从而引起较低却持续存在的毒性。值得注意的是，在关键性注册临床试验中，通常采用 MTD 或剂量递增试验中的最高剂量。这种模式可能导致患者对 RP2D 的耐受性较差，对生活质量产生不利影响，并影响患者持续用药以获得最大的临床获益。此外，在一种治疗中出现 AE 的患者可能很难耐受后续治疗，尤其是在存在毒性叠加的情况下。

1.3 剂量优化的建议

传统的 MTD 范式通常无法对轻度症状毒性（1-2 级）、剂量调整、药物活性、剂量和暴露-反应关系以及特定人群（按年龄、器官损伤、合并用药或并发症进行定义）数据等进行评估。剂量探索试验可通过考察不同剂量下的临床数据、剂量-暴露反应关系选择值得进一步研究的剂量，是剂量优化的有效做法。以下对该指南中给出的剂量优化建议进行了总结，主要包括：

2. ADC临床药理学指南

2022年2月，FDA 发布了《Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates Guidance for Industry》^[2]，阐述了 FDA 目前对 ADC 药物开发过程中临床药理学相关的考虑和建议，包括生物分析方法、给药策略、剂量-暴露关系分析、内在因素、QTc 评估、免疫原性和药物-药物相互作用（DDI）。

以下重点对给药策略和剂量-暴露关系分析相关的内容进行梳理，以便总结与 ADC 药物临床剂量优化相关的思路，主要包括：

2.1 临床开发中的剂量选择

FDA 建议在早期药物开发中进行广泛的剂量范围探索试验，包括多种剂量水平和/或给药方案（如单次或多次给药），以充分描述 ADC 及其活性成分与安全性和活性之间的关系。建议根据早期临床研究结果进行 E-R 分析，以指导后期开发中选择合适的剂量优化策略。在适当的情况下，还应考虑固定剂量和基于体重的剂量。

2.2 针对内在和外在因素的剂量策略考虑

由于 ADC 的不同组分可能独立影响安全性和/或疗效，因此基于内在（如肾或肝功能不全）和外在因素（如药物相互作用）确定推荐剂量具有一定的挑战性。

调整特定人群的 ADC 剂量以实现与总体人群相似的某一组分（通常是 payload）的暴露，可能会导致 ADC 的暴露改变，进而影响疗效。应在 ADC开发过程中评估这些因素对 PK、安全性和有效性的影响，并在说明书中告知相关信息，以便为特定患者人群提供风险缓解策略。

2.3 临床药理学考虑

所有生物分析方法均应按照 FDA 指南进行验证和报告。从 FIH 开始，应采用经验证的分析方法检测 ADC 及其组分的浓度；后期临床试验中，建议检测 ADC 及其组分和可定量的药理活性代谢物，用于 E-R 分析。

如果未检测到脱偶联的 payload，可能不需要进行检测；如果 ADC 仅作为载体，且总抗体浓度与 ADC 高度相关，可能无需检测总抗体。

2.4 特定研究的考虑

在器官功能障碍人群的临床试验中，建议检测 ADC、脱偶联的 payload 和药理活性代谢物的水平。在 QTc 评估中，通常仅需检测脱偶联的 payload 和药理活性代谢物。在 DDI 研究中，如果脱偶联 payload 可检测，仅检测 paylaod 可能是足够的；如果抗体也可能参与 DDI，可能还需要检测 ADC 或总抗体。

2.5 E-R 分析

应针对 ADC 及其组分进行 E-R 分析，以支持剂量选择和调整。如果 ADC 的某个组分的系统暴露低，或者抗体无药理活性，或总抗体浓度与 ADC 高度相关，可能无需进行该组分的 E-R 分析。

在进行剂量选择和策略考虑时，应综合考虑上述各方面的数据和分析。

1. ADC 药物的主要毒性表现

鼎泰团队根据 FDA 批准的 ADC 药物的说明书、审评报告和相关文献，对已上市的 ADC 药物在非临床研究和临床试验中常见的毒性表现进行了汇总。其中，血液学毒性是 ADC 药物最常见和最严重的不良反应之一。不同的 ADC 药物由于靶向抗原、payload 和偶联方式的差异，其毒性谱也有所不同。

2. ADC 药物主要的毒性来源

因此，ADC 的每个组分，包括抗体、连接子和 payload 都可能对 ADC 的安全性产生影响。

1. 设计合理的 FIH 起始剂量

恰逢近期有业内资深同行对已上市 11 款 ADC  药物临床起始剂量设计进行推演，在征得原创作者同意的前提下，鼎泰团队根据原文内容进行了进一步的归纳整理（点击链接查看全文），在此感谢原文作者的辛勤努力和无私分享。

已上市的 ADC 药物均为肿瘤适应症。根据 2009年颁布的 ICH S9《抗肿瘤药物非临床评价》指导原则，推荐以啮齿类动物 STD10 的 1/10 和/或非啮齿类动物 HNSTD 的 1/6 作为起始剂量设计的依据。基于非临床研究数据，运用上述指导原则进行理论起始剂量估算，并与实际的 FIH 起始剂量进行对比，反向推演已上市 ADC 药物可能的起始剂量计算方法和可能的依据。

通过推演不难发现，大部分 ADC 药物采用 ICH S9 推荐方法计算的理论 FIH 起始剂量与实际采用的剂量相差不远。从计算过程来看，大部分产品进行了 BSA 转换（Padcev 除外）。推测原因可能是：ADC 药物活性高、毒性大，安全窗口通常较窄，采用 BSA 转换相对 BW 更为保守，也更为谨慎。这与单抗或其它安全性较好的生物制品 FIH 起始剂量的计算存在一定区别。

通过上述推演，不仅有助于我们更好地理解 ADC 药物非临床研究的试验设计的重点，也为未来新的 ADC 药物的临床起始剂量设计提供了有益的借鉴。

2. 优化后续临床试验给药方案

2.2 设定治疗期限上限

设置治疗期限上限可以降低重复给药期间出现的慢性不良事件的风险，比如周围神经病变（PN）。研究发现，对于多种含 MMAE 的 ADC，如Polivy （Polatuzumab Vedotin，泊洛妥珠单抗）和 Adcetris（Brentuximab Vedotin，维布妥昔单抗）， ≥2级 PN 发生率与偶联物（抗体偶联MMAE或偶联抗体）有关，与未偶联 MMAE 全身暴露无关^[4]。

Polivy 由靶向 CD79b 的单抗 Polatuzumab、可裂解连接子 mc-vc-PAB 和 MMAE 偶联而成。通过 the type of parametric time-to-event （TTE）模型预测发现，Polivy 以 1.8 mg/kg Q3W，治疗 6 和 8 个周期时，≥2级PN 的发生率分别为 19%  和 31%，以 2.4mg/kg Q3W治疗时发生率分别为 27% 和 41%。此外，一项利用 8 种含 MMAE 的 ADC（约700 名患者）的独立分析发现，PN 风险随着偶联物暴露水平、治疗持续时间、体重和先前报道过 PN 而增加。由此可见，对给药剂量和治疗持续时间的调节可减少含有 MMAE 的 ADC 引起的 PN 风险。

上述分析支持 Polivy 在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（Untreated diffuse large B-cell lymphoma ，DLBCL）患者中以 1.8mg/kg Q3W持续给药6个周期的方案。类似的给药方案优化策略可能在未来进一步应用到其他 ADC 的延迟/慢性 AE 中。

2.3 优化给药频率

给药频率是另一个影响 ADC 安全性的重要因素。在相同的积累剂量（cumulative dose）下，优化给药频率可降低 C_max，改善由 C_max引起的不良反应。参考药代动力学（PK）和药效动力学（PD）信息来调整给药频率和治疗间隔，对于维持疗效和安全性至关重要，同时也提高了患者的便利性。 

当将单个较高剂量分成多个较低剂量（如将9mg/kg Q3W分为3 mg/kg QW），每个周期产生相同的累积剂量、相似的累积（cumulative）AUC、较低的 C_max 和更高的 C_trough。因此，分次给药有望通过调节 C_max 引起的毒性和/或 C_trough 带来的疗效扩大治疗窗口期。

分次剂量可在给药周期内均匀分布。如果需要靶标介导的给药和/或较强的初始疗效，则可在较高的负荷剂量之后使用较低的剂量维持治疗；或者在治疗周期结束后加入给药间隔，以便毒性减弱。

在已批准的 ADC 中， Mylotarg（Gemtuzumab ozogamicin，吉妥珠单抗）最好地证实了优化给药频率的重要性。Mylotarg 由靶向 CD33 的单抗 Gemtuzumab、可裂解连接子 AcBut 和毒素 N-Acetyl Calicheamicin组成，是美国首个获批的 ADC。最初，Mylotarg 于 2000年被加速批准用于 60  岁以上且不适合化疗的复发性 CD33 阳性急性骨髓性白血病（AML）患者，给药剂量为 9mg/m²，IV，Q2W，共给药 2 次。在加速批准后的确证性III期临床试验（SWOG 106）中，Mylotarg 以 6mg/m²（使受试者 CD33 完全饱和的剂量）联合柔红霉素（NDR）/阿糖胞苷（AraC）治疗 60 岁以下的新发 AML 患者，疗效未优于标准治疗，且发现了严重的肝脏毒性和静脉闭锁性疾病风险，研究被提起终止。基于此，Mylotarg 于 2010年 撤市。

2017年，Mylotarg 重新获批上市。对于该过程，业内资深同行进行了深度解读（点击链接查看原文）。以下配图和注释引自原文：

MyloFrance-1 是一项开放、单臂 Ⅱ 期试验，入组 CD33 阳性首次复发的 AML 患者。诱导期接受 Mylotarg 单药 3mg/m²，IV，第1、4、7天给药。CR 患者使用阿糖胞苷巩固治疗。本试验中 CR 率与最初获得加速批准时的数据相当，且骨髓抑制的持续时间更短，无患者出现静脉闭塞性 AE。初步验证了低剂量、高频率给药方案的可行性。

在随后的 ALFA-0701 试验中，Mylotarg 以较低或分次剂量方案（3 mg/m²，IV，第1、4、7天给药）联合柔红霉素和阿糖胞苷，用于 50-70 岁的初发 AML 患者。疗效结果显示，该方案具有更长的中位无事件生存期 EFS （15.6月 vs 9.7月）和中位总生存期 OS（34月 vs 19.2月）；安全性方面，试验组血小板减少发生率高于对照组，但未增加死亡风险。之所以有上述疗效和安全性的提升，主要原因在于通过以较低的剂量给药获得了比最初的给药方案（9mg/m²，Q2W）更低或更适度的 C_max 和 AUC。受体占位试验显示，2mg/m² 或更高时，CD33 饱和度即可达到 90% 以上；而体内和体外研究表明，Mylotarg 给药后 CD33 迅速重新表达，这提示 Mylotarg 以更频繁的频率分次给药能获得更为有持久的 CD33 饱和且更高的安全性。

在另一项随机对照的III期临床试验（AML-19）中，入组了未经治疗且不适合化疗的 AML 患者。诱导期接受 Mylotarg 单药治疗，IV，第1天给予 6 mg/m²，第8天给予 3mg/m²；对照组给予最佳支持治疗。主要终点为 OS 显示了有统计学意义的显著获益（4.9月 vs 3.6月）。

基于以上临床试验结果，FDA 于2017年重新批准了 Mylotarg（3mg/m²，第1、4、7天）联合柔红霉素、阿糖胞苷治疗初治 AML；并批准了 Mylotarg 单药治疗初治且不适合化疗的 AML 成年患者（6mg/m²，第1天；3mg/m²，第8天），以及复发或难治性成人或儿童（2-17岁）AML 患者（3mg/m²，第1、4、7天）。与首次上市时采用的 9mg/m² Q2W方案相比，优化后的给药方案提高了 Mylotarg 的获益-风险比。

Mylotarg 剂量优化和获得监管机构重新批准上市还涉及很多值得深入探究的多学科综合知识的运用。曾子像老师的一篇推文给出了非常精细和到位的分析，详细点击链接查看（PK/PD 助力 ADC 产品 Gemtuzumab ozogamicin 起死回生—临床设计一念天堂一念地狱）。在此特别感谢曾子老师的总结和指引。

2.4 根据治疗响应情况调整剂量

根据患者的治疗响应情况调整剂量是一种适应性给药策略。Besponsa （Inotuzumab ozogamicin，奥加伊妥珠单抗）由靶向 CD22 的单抗 inotuzumab、酸可裂解连接子 AcBut 和毒素 Calicheamicin 组成。Besponsa 采用基于早期疗效的适应性给药方案，以应对其毒性（如血小板减少、静脉阻塞）和治疗响应驱动的非线性PK（如 CR/CRi 患者暴露量增加）。第1周期（21天为一个周期）的初始剂量为 1.8mg/m²，分 3 次给药；后续周期的给药方案根据响应情况调整为：

降低剂量的基本原理是有助于降低毒性，因为在 CR/CRi  患者中观察到较高的 Besponsa 暴露，这表明肿瘤负荷或细胞计数可能影响 Besponsa 消除（即响应依赖性 PK）。在临床试验中，在治疗周期的后期进行剂量调整是非常常见的，大多数患者在每周期给予 1.8mg/m²后出现 AE，导致给药延迟（78%）或降低剂量（22%）。

2.5 随机剂量探索研究

II/III期临床试验通常不提供多种剂量水平的有效性和安全性数据，这是肿瘤学和免疫肿瘤学剂量优化的主要障碍。理想情况下，使用多个随机剂量水平和足够大的样本量的前瞻性研究可最大限度地了解多个有效剂量水平的获益-风险特征及其 E-R 关系，这将为剂量选择和优化提供关键支持。

FDA 批准的两个 ADC，Enhertu（Trastuzumab deruxtecan，德曲妥珠单抗）和 Blenrep（Belantamab mafodotin，玛贝妥单抗）在II期临床试验中采用了该策略。

为确定 Enhertu 在 HER2 阳性、不可切除或转移性乳腺癌中的推荐剂量，在一项II期临床试验中，患者按 1:1 随机接受 5.4mg/kg 或 6.4mg/kg治疗。2个剂量组的 ORR 分别为 52.6%（20/38）和 55.7%（34/61），模型预测的6个月 PFS 率分别为 87% 和 90%。总体而言，6.4mg/kg 剂量预计具有更好的疗效，但也会增加发生 TEAE 或因 TEAE 而停止用药/减少剂量的风险。根据 E-R 关系和 PK 分析预测的获益-风险概况，选择 5.4mg/kg Q3W作为推荐剂量。

剂量优化图破壁，分次给药有创意。

转化研究好魄力，建模模拟有依据。

曾子老师有主意，相得益彰真情谊。

获益风险两相依，临床价值立天地。