2023 年，美国食品药品监督管理局（FDA）生物制品评价和研究中心（CBER）的治疗产品办公室（OTP）先后举办了 3 场关于细胞和基因治疗（CGT）产品相关议题的网络研讨会，就 CGT 产品临床开发、CMC 研究和非临床评价等问题给出了当下的理解和建议。2024 年，FDA 继续就细胞治疗产品和基因治疗产品后期 IND 申请相关的 CMC 研究完整性召开了专题会议；并计划于今年 12 月 12 日就 CGT 产品如何与 OTP 进行监管互动召开网络会议。 往期，鼎泰团队已就 2023 年 FDA 举行的关于 CGT 产品非临床评价的网络研讨会中的相关问题进行了及时的线上分享；同时，进一步拓展了鼎泰团队对上述问题的专业理解，收到了众多业内同行的认可和鼓励。往期分享内容涵盖了动物种属选择、试验样品要求、生物分布研究、整合性设计、预存体液免疫、临床外推、目标患者群体、插入突变、局部用药、成瘤性试验等业内普遍关注的研发难点与审评要点，以及 SEND 转换、INTERACT 会议、pre-IND 等与注册申报相关的技术要求。 2024 年 11 月 18 日，美国 FDA 发布了针对 CGT 产品开发的原则草案。该指南汇总了 CGT 开发过程中常见的问题，涵盖多个学科领域，包括 IND 和 BLA 申报、CMC、非临床研究和临床试验等。鼎泰团队对该指南草案进行了深入学习。尽管该文件仍处于草案阶段，但其中的许多建议为解决常见问题提供了有价值的参考，并有助于促进安全、有效和高质量 CGT 产品的开发。
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该指南共分为 4 个大类共 36 个问题，通过思维导图展示如下：
问题汇总 为了集中展示本指南中所提及的行业和监管共同关注的问题，鼎泰团队对指南中所涉及的问题进行了全文翻译，汇总如下（上下滑动查看）：
FDA 观点提要
由于篇幅所限，本文未展示该指南中文翻译稿的全部内容，仅以观点提要的形式概括 FDA 对于相关问题的主要观点。 与 FDA 的沟通 FDA 提出了申请人需了解的 IND 申请的基本要求，包括通过 FDA 的电子提交网关（ESG）以 eCTD 格式提交申请，以及原始 IND 提交中应包含的重要信息和所需的监管表格。 介绍了不同类型的会议，如 INTERACT 会议和 pre-IND 会议，说明了它们之间的区别以及如何准备会议材料；提供了关于如何申请 D 型会议，以及 FDA 对 pre-BLA 会议必要性及其准备要求的建议。 对于活动状态的 IND 的增补，FDA 给出了对新信息或修订信息提交后给与反馈的时间表。 此外，讨论了符合条件的 BLA 申请滚动审评的启动时间和各模块提交的时机，为申请人提供了药物加速审评的方案。 药物开发考虑因素 讨论了供体资格、产品特性表征和质量放行、关键质量属性、分析方法、工艺表征和验证、生产工艺变更、支持 FIH 的稳定性研究、BLA 申请时的 CMC 关注点等内容。 █ 供体资质 供体资质直接影响最终产品的特征和质量，在开发过程中应充分考虑供体选择对产品安全性和有效性的影响。FDA 对供体资质有明确的监管要求，申请人需在提交申请时提供详细的供体信息，包括筛查结果和相关合规性证明。同时，FDA 强调了自体供体（来自患者自身）和同种异体供体（来自其他个体）在资质评估时存在不同的考虑因素。自体供体通常面临较少的免疫排斥风险，通常无需根据 21 CFR § 1271.50 进行患者资格的确定以及根据 21 CFR §§ 1271.75, 1271.80 和 1271.85 进行供体筛选和检测，但需在说明书中标明“FOR AUTOLOGOUS USE ONLY.”等警示；同种异体供体则需关注供体的健康状况和潜在传染病风险，以确保其适合用于细胞或基因治疗产品，包括对供体病史、传染病检测及其他健康指标的评估，相应的检测方法应符合 FDA 的标准（FDA-licensed, approved, or cleared test kits）。 █ 工艺表征 工艺描述：要求详细描述生产过程中关键步骤及其对最终产品质量的影响，包括原材料的来源、生产条件和设备特性，以确保产品的一致性和可重复性。 过程验证：强调在产品开发阶段进行充分的过程验证，以确认所采用的生产工艺能够稳定地产生符合质量标准的产品。 █ 质量表征 关键质量属性（CQA）：提出了对 CQA 的定义及其测试方法，以确保产品的一致性和安全性。建议提供关于 CQA 的信息，以便于监管评估。 分析方法：要求制定适合于 FIH 的分析方法，并确保该方法经过验证以证明其适用性。 放行检测：明确了放行测试的重要性，强调在产品上市前，必须进行严格的放行测试，以确认每批次产品均符合规定的质量标准。此外，将放行检测与特性表征研究进行了区分。 稳定性研究：提出了支持 FIH 所需的稳定性数据要求，以确保产品在临床试验期间保持预期的安全性和有效性。 █ 生产工艺变更 在进行生产工艺变更时，申请人（或生产商）应评估变更前后产品的可比性，以确保工艺变更后的样品与变更前的样品在质量上的一致性。 非临床研究 █ 相关动物模型/种属选择 FDA 和国内监管机构通常会对非临床研究中的种属选择提出具体要求，以确保研究符合科学标准并能有效支持后续的临床开发。 该指南强调了选择合适的动物模型对于非临床研究的重要性，并给出了如何选择相关动物种属的建议，这些建议与国内外 CGT 指导原则中的内容基本一致。对于药理学研究，FDA 建议基于产品的特性，临床适应症，同时考虑临床拟用给药装置或给药操作技术上的可行性，使用特定的动物模型来评估 CGT 产品的活性，且应该在 pre–IND 和 IND 申请时说明动物模型/种属选择的科学依据。 在某些情况下，如果没有合适的动物模型可用，申请人需考虑使用替代测试方法或新型评价方法，以形成充分的科学依据来支持临床试验。 █ 成瘤性试验 建议在 CGT 产品首次用于人类受试者之前，根据其风险等级进行成瘤性试验，以评估潜在的肿瘤发生风险。如果申请人认为无需进行成瘤性试验，应向 OTP 提供相关科学依据和支持性数据。 █ 概念验证（POC）试验 POC 数据对于 CGT 产品至关重要。FDA 强调，在进行临床试验之前，申请人应提供足够的 POC 数据，以支持产品的开发。 █ 毒性研究 FDA 允许在某些情况下，申请人在提交 IND 时不进行非临床毒理学研究，但需根据具体情况进行科学评估。对于单次给药的 CGT 产品，指导文件提供了关键毒理学研究持续时间的考虑因素，包括临床拟用适应症、目标患者人群、产品特征等，该建议与 FDA 2013 年版 CGT 指导原则一致。 █ 细胞分布/生物分布研究设计 FDA 推荐采用可准确定量且敏感的检测方法用于细胞分布或载体生物分布研究，以确保数据的可靠性和有效性。 █ 剂量水平推算 通过适当的 POC 和毒理学数据的支持，可以相对准确地外推临床试验中的起始剂量和后续剂量。CGT 产品的起始临床剂量水平通常基于在动物疾病模型中进行的非临床 POC 研究中产品的生物活性，并应得到非临床安全研究的支持。在该指南中，建议基于体重、目标组织/器官的体积、器官质量或表面积等因素进行剂量外推，具体取决于给药途径（ROA）和产品类型。 临床试验 强调了在设计 CGT 相关临床试验时需考虑多种因素，包括受试者选择、终点设定及数据监测策略等。此外，建议制定短期和长期安全监测计划，以确保受试者的安全性。 █ 试验设计的基本原则 确保临床试验的主要和次要终点清晰且可测量，以准确评估治疗效果；采用随机分组和对照设计，以减少偏倚，提高结果的可靠性。 █ 受试者选择 制定明确的入选和排除标准，以确保受试者的基线特征符合试验目的。考虑招募策略，确保能够招募到足够数量的合格受试者，以满足统计学要求。 █ 剂量设计 根据非临床研究的数据，科学设定 FIH 初始剂量，并合理设计剂量递增方案。确保从动物模型外推到人体剂量时的科学性和合理性。 █ 安全性监测 制定详细的安全性监测计划，包括短期和长期的不良事件监测，以确保受试者安全。建议成立独立的数据监测委员会（DMC），定期评估试验数据，及时发现潜在问题。 █ 统计分析计划 在试验开始前制定详细的统计分析计划（SAP），明确数据分析的方法和策略，以确保结果的透明度和可重复性。进行样本量计算以确定所需的受试者数量，确保试验具有足够的统计能力。 █ 法规遵循 确保所有研究方案经过伦理委员会审查，保护受试者权益。遵循 FDA 及其他监管机构的相关法规和指导原则，确保临床试验的合规性。 █ 数据管理 建立有效的数据收集和管理系统，确保数据的完整性、准确性和可追溯性。制定不良事件报告机制，及时向监管机构报告重要安全信息。
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