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关键词：非临床研究、挑战和机遇、相关种属/动物模型、NAM；平台数据、科学依据、决策树；临床试验、个性化治疗

(1) 非临床研究的挑战和机遇

(2) 使用“平台数据”的科学依据

Susan Goody（Moderna）从工业界的角度介绍了简化 RNA 药物开发的可能性，并建议行业与监管机构进行合作，共同定义一些可充分利用非临床平台数据的关键要素，包括：药物结构特点（如RNA序列组成）、特定药物的非临床数据（如安全性、药代动力学和生物分布数据）以及利用平台数据的科学依据。

利用平台数据可简化非临床研究（引自Susan Goody）

Susan提出了一种可能的决策树，以帮助申请人和监管机构就如何利用非临床平台数据的科学依据达成一致，其中包括评估 RNA 下游药效作用是否可能影响非临床研究结果、是否使用了共同的平台元素以及是否有可靠的使用平台数据的科学依据。

基于科学依据，采用平台数据有可能加速药物开发进程和治疗手段的可及性。通过对比采用和不采用平台研究的非临床毒理学/安全药理学的案例发现，采用平台数据有助于缩短非临床研究的时间、优化动物使用和提高申报资料准备效率。

应根据对特定化合物的已知程度，基于Case by case原则对平台数据的适用性进行评估。如果平台质量属性（如纳米颗粒的粒径）发生了变化，是否需要额外的非临床分析取决于对相关信息的了解程度，以及是否有基于科学数据的信心认为这种变化不会对新产品的评估造成影响。

(3) 相关种属/动物模型

动物模型对于评估药物安全性至关重要。可通过平台方法和/或源自人体的细胞模型减少动物的使用并支持临床试验。NAM 应经过验证并证明能用于评估供试品的安全性特征。建议对 NAM 进行资格验证以得到监管机构的认可。

每种模型均有其局限性，需要根据疾病/药物进行调整和优化。某些情况下，如基于 RNA 的治疗性肿瘤疫苗，可能没有适当的动物模型用于评估其安全性。EMA 也意识到，某些特定产品的开发缺乏相关动物模型。

该会议讨论了 RNA 疗法临床试验的过去、现在和未来面临的挑战，如临床前研究向临床试验的转化、剂量确定、临床与实验室之间的去而复返和迭代（iterating between clinic and laboratory）、毒性和长期安全性。

David Henshall (Royal College of Surgeons)从学术角度阐述了癫痫领域的研究进展，并分享了 RNA 疗法应用于脑部疾病的案例。既往的癫痫治疗方法并未针对基础病理生理机制，需开发针对单基因病因学和继发性（如脑损伤后）癫痫的新疗法。RNA 药物可能适用于上述两类癫痫患者的功能丧失或突变增加。

很多患者寻求基于 RNA 的个性化治疗，有助于避免频繁给药和严重的副作用。同时，患者也对这些药物疗效的持久性以及特殊给药途径（如脊髓注射）的安全性有所担心。从转化医学的角度来看，RNA 药物面临的挑战包括：不易通过血脑屏障，不清楚哪种化学性质能获得最佳的耐受性和疗效，以及如何预测 RNA 药物的脱靶效应和与标准治疗药物的相互作用。同样，从转化角度考虑，可能的机遇是利用手术后癫痫患者的脑组织来测试RNA 药物；循环中 RNA 水平可用作患者富集的生物标志物（即伴随诊断）和用于考察 PK 特征。某些种系的犬患有抗药性癫痫，可尝试采用犬建立模型用于在人临床试验之前考察疾病进程或用于指导兽药的开发。

Michael Wenger（BioNTech）分享了 RNA 药物在肿瘤学和免疫学领域的研究经验，并从工业界角度分析了临床研究面临的挑战。针对癌症的 RNA 免疫疗法主要包括使用 mRNA 在癌症患者体内表达“现成”的固定抗原或针对肿瘤新生抗原（neoantigens）的个性化抗原。选择新生抗原需要基于不断进化的“学习型”算法，这将面临着静态监管方面的挑战。并提出了 mRNA 技术用于在患者体内表达抗体和细胞因子（即“蛋白替代”）的展望。

Joop van Gerven（CCMO）详细介绍了伦理和国家主管机构对 RNA 疗法临床研究的看法。CCMO评估了超过100项 RNA 疗法的临床试验申请，其中以 ASOs 和 siRNAs 最为常见，也包括剪接修饰剂、编码 mRNA 等，约 8% 因获益/风险证据不足而未被批准。RNA药物的加速批准得益于良好的药理学依据、药代动力学和组织渗透性，以及早期开发中确立了可用于剂量选择的生物标志物。早期涉及儿科人群的试验，如果仅关注药代动力学和安全性可能是不够的；而如果评估了临床活性/疗效（的生物标志物），则审批可能会更顺利。

讨论环节涉及加快 RNA 药物研发的合作、资金、平台试验、患者参与、合作伙伴关系、物流和相关统计学方法等。